Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.

In einem von der Kriminalität beherrschten Amerika sieht sich die Regierung riesigen Problemen ausgesetzt: Weil die Gefängnisse überfüllt sind und die Anzahl der Straftaten anders kaum noch in den Griff zu bekommen ist, greift man zu einer radikalen Maßnahme: Es wird einmal im Jahr eine 12-Stunden-Frist eingeführt, in der jedes Verbrechen, egal ob Diebstahl oder Mord, legal wird und damit auch keine Strafe nach sich zieht. Die Polizei kann nicht gerufen werden und auch die Krankenhäuser verweigern jede Hilfe innerhalb dieser zwölf Stunden. Das soll den Bürgern die Möglichkeit geben, ihre Probleme zu lösen, ohne mit Konsequenzen rechnen zu müssen. Als ein Einbrecher das Versteck von James Sandin, seiner Frau Mary und ihren gemeinsamen Kindern entdeckt, wird eine schicksalsträchtige Kette von Ereignissen in Gang gesetzt: Für James und seine Familie scheint es fast unmöglich zu sein, die Nacht zu überstehen ohne selbst zu Tätern zu werden.

Auktionator Virgil Oldman ist ein Meister seines Fachs und Gemälden mehr zugetan als Menschen. In einem geheimen Raum hortet er Hunderte von Frauenporträts aus allen Epochen, die er mit Hilfe seines Freundes Billy auf den eigenen Auktionen ersteigert hat. Oldman erhält einen besonderen Auftrag: Eine mysteriöse junge Frau, die selbst nicht in Erscheinung treten will, bittet ihn, die Antiquitäten ihrer Familie zu veräußern. Nach und nach verfällt der Kunsthändler der Unbekannten, die nur via Telefon mit ihm kommuniziert.

Als zwei französische Forscher im Wasser um den kleinen Küstenort Claridge, Maryland herum an der Chesapeake Bay eine sehr hohe Konzentration an verschiedenen Giften feststellen und dies dem Bürgermeister mitteilen, wiegelt dieser die Gefahr ab, da kurz vor den anstehenden Feierlichkeiten zum 04. Juli keine Panik unter Anwohnern und Gästen entstehen soll. Am Tag der Unabhängigkeit ist es dann aber so weit: Zunächst sind es nur Unmengen an toten Fischen, die an Land geschwemmt werden, bis die Menschen die tatsächliche Ursache ergründen können. Eine durch die Gifte mutierte Abart eines Endoparasiten springt von den Fischen auf den Wirt Mensch über - mit fatalen Folgen. Nur das Jahre später veröffentlichte Video- und Audio-Material offenbart, was sich am 04. Juli 2009 wirklich zugetragen hat in Claridge, Maryland.

Die Astronauten-Crew um Colonel Gerard Bruchman ist auf der Mondbasis ARK stationiert. Nach einem Meteoritensturm sind von einer Minute zur nächsten ihre Leben gefährdet: Die Meteore haben Sporen mit sich getragen und haben die Fähigkeit, sich rasend schnell in beliebige Zellstrukturen zu reproduzieren. Zunächst wird die Astronautin Ava infiziert, die seltsame Anzeichen einer Schwangerschaft zeigt und von heftigen Visionen geplagt wird. Bereits nach wenigen Stunden gebärt sie eine Kreatur, die in Gestalt eines Besatzungsmitglieds zu einer tödlichen Gefahr wird. Wird es der Crew gelingen, den paranormalen Feind zu besiegen?