Gerade erst hat Nachtwächter Larry in einem einzigartigen heroischen Akt sein Museum vor dem Chaos der Kreaturen bewahrt, da ist er seinen Job schon wieder los: Hologramme ersetzen die Exponate. Die Originale werden zur Archivierung ins Smithsonian National Museum nach Washington D.C. verschickt und im weltgrößten Museumskomplex spielen plötzlich 136 Millionen Ausstellungsstücke verrückt ...

Rod Kimble gibt vor ein echter Stuntman zu sein. In Wirklichkeit sieht sein aufregendes Leben aber anders aus: mit seinem kleinen Moped fährt er auf dürftig zusammengebastelte Rampen zu, um dann über Schwimmbecken oder Wohnwagen zu springen. Aber entweder landet er dabei im Wasser oder prallt gegen den Wohnwagen - funktioniert hat noch keiner der Stunts. Trotzdem hält er an seinem Vorhaben fest, da er glaubt, dass sein Vater ebenfalls ein erfolgreicher Stuntman - ein Kollege von Evil Knievel persönlich - war. Sein Stiefvater Frank hingegen hält nichts von ihm. Rod hasst Frank deshalb, muss aber eines Abends feststellen, dass dieser schwer krank ist und eine Herztransplantation für 50.000$ benötigt. Daraufhin beschließt Rod zusammen mit seiner Crew, mit seinen Stunts auf Geburtstagen und Festen aufzutreten, um so das nötige Kleingeld für die OP zusammenzubekommen, damit Frank wieder fit wird und Rod ihn danach endlich einmal fertigmachen kann...

Regisseur Cockburn hat sich für seinen neuesten Film, das teuerste Vietnam-Drama aller Zeiten, die bestbezahlten Schauspieler gesichert, u. a. den blasierten Superstar Speedman, den verweichlichten Komiker Portnoy und den Charakterstar Lazarus. Um nach anfänglichen Schwierigkeiten optimale Ergebnisse zu erzielen, will Cockburn den Film fortan im Guerilla-Stil mit versteckten Kameras drehen. Deshalb glaubt die Schauspieler-Gruppe auch dann noch, die Kameras würden laufen, als sie im Dschungel von Drogengangstern aufgespürt werden.

Der erfolglose Musiker Peter Bretter vergöttert seine berühmte Freundin Sarah Marshall, in deren Schatten er seit sechs Jahren ein unauffälliges Leben führt. Eines Tages wird seine heile Welt zur tränenreichen Beziehungshölle, weil Sarah ihn wegen eines sexbesessenen Skandalrockers kurzerhand abserviert. Um sich zu erholen, reist Peter ins Inselparadies Hawaii - wo ihn sein schlimmster Albtraum erwartet.

Nicht zusammengewachsen, aber mindestens ebenso unzertrennlich: Die beiden Freunde Seth und Evan machen seit den Kindertagen buchstäblich alles zusammen. Obwohl beide im Grunde ziemlich gegensätzlich sind. Eine nennenswerte Menge an Freunden haben die beiden dank ihres Loserimages nicht und die Schulzeit haben sie immerhin fast überstanden. Da droht die Katastrophe: Jeder ist an einem anderem College angenommen worden. Vorher planen die beiden aber die "Nacht der Nächte"? voller "Freunde"?, Alkohol, Mädchen und dem geplanten Abschied vom Loserimage. So oder so - es wird einer dieser Nächte, an die man sich sein ganzes Leben erinnern wird...