Eddie Morra ist am Boden. Dank chronischer Lustlosigkeit und Schreibblockade bleiben Erfolge als Autor so illusionär wie die als Mann, denn nach der Hoffnung hat ihn auch seine geduldige Freundin Lindy verlassen. Als ihm der Zufall jedoch die geheim entwickelte Designerdroge NZT in die Hände spielt, steigt der Verlierer kometenhaft zum Gewinner auf. Grenzen scheint es für Eddies Genialität nun nicht mehr zu geben - bis auf jene, die ihm die Nebenwirkungen der Droge und andere, sehr gefährliche Konsumenten setzen.

Gaylord Focker ist mittlerweile stolzer Vater von fünfjährigen Zwillingen, deren Einschulung kurz bevor steht. Als gäbe es nicht schon genug zu tun, ist das eigentliche Chaos mit dem Besuch seiner Schwiegereltern Dina und Jack bereits vorprogrammiert, genauso wie deren Konfrontation mit Gaylords eigenen Eltern, die kaum unterschiedlicher sein könnten, als Pams Familie. Schon bald ist Gaylord genervt von den Ratschlägen des Ex-CIA Agenten Jacks, der gänzlich andere Vorstellungen von Kindererziehung hat als er. Zu allem Überfluss steht in Meine Frau, unsere Kinder und ich plötzlich auch noch Pams liebeskranker Exfreund Kevin vor der Tür, so dass der Geburtstag des Focker Nachwuchses in ein einziges Chaos zu kippen droht.

Der humorlose Detective Mitch Preston vom Los Angeles Police Department ist ein ungeduldiger Mann, der nie viele Worte macht. Patrol Officer Trey Sellars ist nur Polizist geworden, weil er als Schauspieler keinen Erfolg hat - viel lieber würde er einen Cop auf dem Bildschirm spielen. Eines Nachts stolpert Trey ahnungslos in eine Undercover-Aktion, mit der Mitch nach Monaten der Vorbereitung einen Drogendealerring sprengen will. Die Verdächtigen fliehen, und als Sekunden später auch noch ein TV-News-Team am Tatort erscheint, ist Mitch derart frustiert, dass er einen Schuss auf die Kamera abgibt. Am nächsten Tag erscheint Mitchs Bild in allen Tageszeitungen, und das unverhoffte Medienecho trägt ihm eine saftige Rüge seines Vorgesetzten ein...

Mit Schwarzgeld wird Jackie Brown am Flughafen gestellt. Das FBI wittert die große Chance, durch Jackies Aussage einen Schmuggler-Ring auszuheben. Die Cops sind bereit, Jackie laufen zu lassen, wenn sie den Namen ihres Auftraggebers preisgibt. Die Entscheidung fällt ihr schwer, denn Ordell Robbie, ihr Boss und Drahtzieher der dubiosen Waffen-Schmuggel-Geschäfte, würde sie umbringen, wenn er Wind von einem Deal mit dem FBI bekäme. Bevor sie sich entscheiden kann, kommt alles ganz anders: Sie lernt den Kautionsvermittler Max Cherry kennen. Die beiden schmieden einen Plan, und plötzlich hat Jackie die Idee, wie es ihr gelingen könnte, Ordell gegen die Polizei auszuspielen ...

Der verwitwete Rentner Frank Goode hat seit dem Tod der Frau kaum noch Kontakt zu den eigenen Kindern. Er beschließt, alle vier einzuladen um als Familie beisammen sein zu können, doch der mittlerweile erwachsene und beruflich erfolgreiche Nachwuchs hat keine Zeit für den alten Herrn. Nacheinander treffen die Absagen ein, Frank bleibt allein. Wenn sie schon nicht zu ihm kommen wollen, dann muss es eben anders herum sein - gegen den Rat seines Arztes tritt Frank eine Busreise quer durch die USA an um seinen vier Kindern einen Besuch abzustatten. Auf seiner Reise entdeckt Frank nicht nur ungeahnte Probleme seiner Kinder sondern auch, das seine verstorbene Frau die einzige echte Verbindung zu den Kindern war, die sich mittlerweile weit von ihm entfremdet haben...