Zehn Jahre sind vergangen, seitdem die FBI-Agentin Clarice Starling ihre erste nervenaufreibende Begegnung mit dem kannibalistischen Schwerverbrecher und diabolischen Genie Dr. Hannibal Lecter hatte. Nach seiner spektakulären Flucht aus dem Gefängnis bewegt sich Lecter frei in Florenz umher, und die ahnungslose Welt ist ihm schutzlos ausgeliefert. Doch die Zeit heilt keine Wunden - der einst von Lecter verstümmelte Multimillionär Verger entwickelte sich, getrieben von unvorstellbar grausamen Racheplänen, zu dessen ebenbürtigen Rivalen. Als Patient von Lecter musste er sich selbst vor Jahren das Gesicht mit einer Scherbe häuten und sinnt auf bittere Rache für die Qualen und Entstellungen. Um Lecter endlich den Schweinen zum Fraß vorzuwerfen, braucht Verger einen unwiderstehlichen Köder: Clarice Starling.

Eine Gruppe einander unbekannter Menschen findet bei einem Unwetter Zuflucht in einem Motel. Kurz darauf wird eine Person der Gruppe tot aufgefunden - der Beginn einer Mordserie eines offenbar methodisch vorgehenden Killers. Während die Überlebenden versuchen den Mörder zu überführen, bemerken sie eine seltsame Verbindung zueinander.

Fabrikarbeiter John Q. Archibald ist zum Äusersten entschlossen! Sein Sohn Michael ist schwer erkrankt und benötigt dringend eine Herztransplantation. Er selbst kann sich die Operation finanziell nicht leisten und die Versicherung will nicht für die Kosten aufkommen. Eine scheinbar aussichtslose Situation. Als es seinem Sohn immer schlechter geht, sieht John Q. nur einen Ausweg: um Michaels Leben zu retten, beschließt er kurzerhand, sich in der Notaufnahme des Krankenhauses zu verschanzen und alle Anwesenden als Geiseln zu nehmen. So will er erzwingen, dass Michael an erster Stelle der Organempfängerliste gesetzt wird. Ihm bleibt wenig Zeit für seinen Plan.

Kellner Alan (Joseph Fiennes) verliebt sich in Ella (Gretchen Mol). Doch Ella ist mit dem skrupellosen Geschäftsmann Mark Brice (Ray Liotta) verheiratet. Als dieser hinter die geheime Liebesbeziehung kommt, heuert er mehrere Killer an, um Alan aus dem Weg zu räumen. Dieser überlebt jedoch schwer verletzt und nimmt eine neue Identität als Geldwäscher der Mafia an. Als eines Tages Brice Hilfe von der Mafia braucht kommt Alan auf den Plan. Endlich ist der Zeitpunkt gekommen sich an Brice zu rächen und Ella wieder zurückzugewinnen...

George Jung hat nur ein Ziel: Er will reich werden, und das möglichst schnell! Gemeinsam mit seiner Freundin Barbie zieht er einen schwungvollen Handel mit Marihuana auf und versorgt innerhalb kürzester Zeit die Westküste Kaliforniens mit Pot. Doch dann geht auf einmal alles schief. Die todkranke Barbie stirbt, und George wird bei einem Transport geschnappt. Im Knast lernt er Diego kennen und diese Freundschaft hat goldenen Boden. Diego macht George mit dem kolumbianischen Medellin-Kartell und dem mächtigen Drogenboss Pablo Escobar bekannt. George steigt nun richtig ins Drogengeschäft ein. Kokain! Beinahe jedes Gramm, das in den USA geschnupft wird, geht durch seine Hände. Als er in Kolumbien seine große Liebe trifft und sein Partner Diego ihn kurz darauf betrügt, will George endgültig aus dem Geschäft aussteigen. Doch solche Beziehungen lassen sich nicht so einfach kündigen.