In dieser Fortsetzung von "Alien Vs. Predator"? wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.

200 Jahre nach ihrem Tod wird Ellen Ripley von skrupellosen Militär-Wissenschaftlern an Bord des terranischen Raumkreuzers U.S.M. Auriga wieder zum Leben erweckt: In einer Testreihe werden die Gene ihrer Überreste so oft geklont, bis es gelingt, sie und die Alien-Königin in ihrem Körper lebensfähig zu halten. Wider Erwarten überlebt sie den Eingriff, bei dem die Königin operativ aus dem Körper entfernt wird. Die Wissenschaftler wollen die xenomorphen Aliens für den militärischen Einsatz weiterzüchten. Zu diesem Zweck benötigen sie Wirtskörper, die ihnen von Weltraumpiraten in Form von entführten Kolonisten geliefert werden. Bald schon schlüpfen die ersten Aliens, die in vermeintlich ausbruchsicheren Käfigen untergebracht werden.

Der fremde Planet, den die Crew des Kolonisationsraumschiffs Covenant erforscht, wirkt paradiesisch: Doch als die Terraforming-Spezialistin Daniels und ihre Kollegen, darunter der Android Walter, Christopher und Tennessee, durch die bergige, bewaldete Landschaft laufen, fällt ihnen vor allem die merkwürdige, beunruhigende Stille auf: Kein Vogel ist zu hören - und auch kein anderes Tier. Bald schon merken die Entdecker, dass sie auf einem Planeten gelandet sind, der lebensfeindlicher kaum sein könnte. Blitzschnelle, hochintelligente und Säure-spritzende Aliens überfallen die Covenant-Crew, töten ein Mitglied nach dem anderen. Und dem Rest der Gruppe wird klar: So weit weg von der Heimat sind sie komplett auf sich allein gestellt...

Da große Bereiche der USA durch die Folgen der globalen Erwärmung unbewohnbar geworden sind, müssen Teile der Bevölkerung zwangsumgesiedelt werden. Um diese gewaltige logistische Herausforderung zu bewältigen, hat die Regierung das "Humanity Bureau" ins Leben gerufen, in dem objektiv und rücksichtslos entschieden werden soll, wer dem Allgemeinwohl am wenigsten nützt. Diese ausgewählten Menschen müssen dann in die Kolonie "New Eden" umsiedeln, wo all diejenigen ihr Dasein fristen, die als entbehrlich für die Gesellschaft betrachtet werden. Auch die alleinerziehende Mutter Rachel Weller (Sarah Lind) und ihr kleiner Sohn Lucas (Jakob Davies) sollen nach "New Eden" abgeschoben werden, doch damit will sich Rachel nicht abfinden und so protestiert sie bei ihrem Sachbearbeiter Noah Kross (Nicolas Cage).

Der Ausnahmezustand wird in New York ausgerufen, denn der US-Bundesstaat Texas möchte sich vom Rest des Landes abspalten und greift deshalb die Metropole an der Ostküste an. Die 20-jährige Lucy (Brittany Snow) ist gerade unterwegs, als der Angriff der Texaner voll einschlägt und vermummte Soldaten in den Straßen für ein heilloses Chaos sorgen. In dem Durcheinander trifft sie auf den Kriegsveteranen Stupe (Dave Bautista), der ihr beim Überlebenskampf zur Seite steht. Gemeinsam wollen sie zu Lucys Großmutter durchdringen - aber zwischen ihnen liegen fünf Häuserblocks voller schwer bewaffneter Milizen, Eindringlingen und Plünderern, die den Weg zu einer wahren Zerreißprobe werden lassen. Und einen anderen Weg gibt es nicht. Lucy und Stupe bleibt nichts anderes übrig, als die Waffen zu zücken und zu hoffen, dass sie da heil wieder rauskommen...