Eigentlich ist Aleister bereits am Ende. Früher einmal als erfolgreicher Drehbuchautor gefeiert, fehlt es ihm heutzutage an neuen Ideen. Dementsprechend unmotiviert geht er seine offiziell letzte Chance an, den Abgabedruck eines letzten Hollywood-Blockbusters. Ungünstig natürlich, dass ihm plötzlich vorgeworfen wird, eine Frau ermordet zu haben, die er nicht einmal kennt... Selbstständig versucht er herauszufinden, was es mit dem Mord auf sich hat, um seine Unschuld untermauern zu können. Dabei stößt er auf ein Paradebeispiel einer politischen Verschwörung und gewinnt dem Vorfall nebenbei noch Inspiration für sein vielleicht ja doch nicht letztes Werk ab.

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.

Ein politisch unsicherer Bezirksstaatsanwalt und seine reizbare Frau werden in ihrem Auto von zwei jungen Schwarzen entführt; ein reicher schwarzer Fernsehregisseur und seine Frau werden von einem weißen rassistischen Polizisten und seinem unentschlossenen Partner angehalten; ein Polizeiinspektor und seine lateinamerikanische Partnerin und Geliebte ermitteln in einem Fall, in dem ein weißer Polizist einen schwarzen Polizisten erschossen hat

Dave Skylark ist der Moderator der erfolgreichen Promi-Talkshow "Skylark Tonight". Doch er und sein Kumpel Aaron Rapaport, der die Sendung produziert, wollen höhere journalistische Wellen schlagen. Als sie erfahren, dass Kim Jong-un ein Fan ihrer Sendung ist, planen sie, ein Interview mit dem nordkoreanischen Machtinhaber zu führen. Damit würden sie in der Medienbranche endlich ernst genommen werden. Tatsächlich lädt sie der extravagant auftretende Diktator in sein Land ein und Dave und Aaron stehen vor dem ganz großen journalistischen Wurf. Doch dann tritt plötzlich die CIA-Agentin Lacey an die Freunde heran: Der US-amerikanische Geheimdienst sieht mit dem anstehenden Interview die Chance gekommen, die Kim-Dynastie zu stürzen und will die TV-Macher rekrutieren, um einen Mordanschlag auf den Diktator zu verüben...

Johnny Truelove residiert in einem schmucken Bungalow und feiert durchgehend wilde Partys. Zusammen mit seiner Gang verdient Johnny sein Geld mit Verkauf von Drogen und springt dabei mit zahlungsunwilligen Kunden nicht gerade zimperlich um. Der heißblütige Drogensüchtige Jack Mazursky schuldet Johnny noch einige hundert Dollar - zwischen den beiden Platzhirschen entwickelt sich ein Machtkampf. Jack verwüstet Johnnys Haus, was sich dieser nicht gefallen lässt und kurzerhand Jacks kleinen Halbbruder Zack kidnappt, um Druck auszuüben...