USA in den 30er Jahren. Der warmherzige Dr. Wilbur Larch leitet in St. Cloud's ein Waisenhaus. Zu dem Waisenkind Homer Wells entwickelt der kinderlose Arzt allmählich eine tiefgehende Vater-Sohn-Beziehung. Larch bringt ihm alles Wissenswerte über die Medizin bei. Doch die ausgeprägte Persönlichkeit des Arztes stellt hohe Ansprüche an den Jungen. Und nun, da er erwachsen wird, zweifelt er langsam an Larchs Methoden. Und so beschließt Homer fortzugehen, um die Bahnen seines Lebens selbst zu bestimmen.

Im Schutze eines großen Riffs lebt die Familie von Clownsfisch Marlin relativ sicher und trotzdem werden seine Frau und nahezu alle seine Kinder Opfer eines gefräßigen Räubers. Das einzige ihm verbleibende Kind ist der kleine Nemo, der von da an besonders behütet wird. Doch die Neugier ist zu groß und prompt wird Nemo gefangen und zu den Menschen als Zierfisch gebracht. Durch ein paar Möwen erfährt Marlin alsbald, wo Nemo gelandet ist: im Aquarium eines Zahnarztes in Sydney. Mutig macht sich der Clownsfish mit seiner Freundin Dory, die allerdings ständig an Gedächtnisverlust leidet auf den Weg dorthin, wobei an Haien, Quallen und anderen Gefahren. Währenddessen ist Nemo nicht untätig und plant mit den anderen Aquariumsfischen einen gewagten Ausbruch aus ihrem Gefängnis...