1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Der Kopfgeldjäger Beck ist der richtige Mann für schwere Fälle, die zumeist in der Aufgabe bestehen, Gelder für seinen Boß einzutreiben. Der Plan, endlich auszusteigen und sein eigenes Restaurant aufzumachen, wird ihm jedoch verwehrt, um einen letzten Auftrag zu erfüllen. Er soll Travis, den Sohn seines Bosses aus dem Amazonasgebiet abholen, der dort unten nach Schätzen sucht. Das Aufstöbern ist kein Problem, nur will Travis nicht unbedingt wieder zurück, denn ein kostbares Artefakt ist zu finden, den Schlüssel zu einer Art Eldorado. Hinter dem ist auch Travis' Boß Hatcher her, der es gar nicht gern sieht, wenn Travis sich mit dem Fund verdrücken würde. Alsbald ist die Jagd auf die beiden eröffnet und im Amazonasdschungel herrscht dicke Luft, damit die beiden heil aus der Sache wieder herauskommen...