Der Rancharbeiter Melquiades Estrada wird irrtümlich von dem Grenzpolizist Norton erschossen. Die lokale Polizei ist nicht daran interessiert, den Tod des illegalen Einwanderer aufzuklären. Estradas Vorarbeiter und bester Freund Pete Perkins hat dem Mexikaner jedoch versprochen, ihn in dessen Heimat zu beerdigen. Der Cowboy nimmt den Grenzer als Geisel, zwingt ihn Estrada wieder auszugraben und mit ihm und der Leiche nach Mexiko zu reiten. Doch die Grenzpolizei startet eine gnadenlose Hetzjagd auf das Trio.

Will Gerards geordnetes Leben als Highschool-Lehrer nimmt ein plötzliches Ende, als seine Frau Laura Opfer eines brutalen Überfalls wird. Vom Täter fehlt jede Spur. Im Krankenhaus trifft Will auf einen unbekannten, der sich selbst Simon nennt. Von Verzweiflung und Rachedurst getrieben lässt sich Will auf ein unmoralisches Angebot ein: Der zwielichtige Simon ist Mitglied einer Untergrundorganisation, die sich auf Selbstjustiz spezialisiert hat. Er verspricht Will Gerechtigkeit, indem er Lauras Angreifer findet und tötet. Doch alles im Leben hat seinen Preis. Die Gegenleistung, die Simon einfordert, bringt nicht nur Laura, sondern auch Will selbst in Lebensgefahr.

Der junge Professor Charles Xavier, in seinen Zwanzigern, mit üppiger Haarpracht und zu Beginn des Films noch nicht im Rollstuhl, studiert in Oxford und trifft auf den gleichaltrigen Erik Lensherr. Beide sind Mutanten mit außergewöhnlichen Fähigkeiten. Gemeinsam erdenken sie eine Zukunft, in der Mutanten und Menschen vereint leben können. Als das Wohl der Welt auf dem Spiel steht, kämpfen sie mit vereinten Kräften und der Hilfe von anderen Mutanten gegen die drohende Gefahr des Hellfire Clubs mit Emma Frost und Sebastian Shaw. Erst im Laufe dieses Kampfes werden die beiden zu den Todfeinden der vorherigen Filme.

Auf einem Kongress in Berlin will sich US-Biologe Dr. Martin Harris mit Kollegen aus dem Ausland treffen. Doch nach einem Unfall und einem mehrtägigen Koma ist sein Leben auf den Kopf gestellt. Seine Frau behauptet, ihn nicht zu kennen, ein anderer Mann hat seine Identität und den Platz an ihrer Seite eingenommen, und mysteriöse Killer machen Jagd auf ihn. Auf der Flucht durch Berlin versucht Harris, das Rätsel zu lösen und mit Hilfe einer Taxifahrerin und eines Ex-Stasi-Mannes sein kollabiertes Leben zu behalten.

Produzent Gus feiert seinen 40. Geburtstag. "Voll frontal" zeigt einen Tag im Leben einiger der Gäste, deren Schicksale sich überschneiden, ohne dass die Beteiligten davon wissen. Carl, Redakteur eines Boulevard-Magazins, kann seinen Chef nicht leiden. Seine Frau Lee liebt er dafür über alles, doch sie will ihn verlassen. Lees Schwester Linda hält sich für beziehungsunfähig und will mit Internet-Flirts gegensteuern. Der farbige Serien-Star Calvin hat es endlich nach Hollywood geschafft und spielt eine Figur namens Nicholas. Catherine gibt die Reporterin Francesca, die über Nicholas schreibt. Der Produzent des Films ist das Geburtstagskind Gus, ein äußerst selbstverliebter Kerl...