Zwei Jahre nach ihrem letzten Einsatz sind FBI-Agent Matt Graver und Auftragskiller Alejandro erneut an der amerikanisch-mexikanischen Grenze unterwegs. Alejandro soll für Matt einen Krieg zwischen den verschiedenen Drogenkartellen vom Zaun brechen und dafür die Tochter des Kartellbosses und Terroristenschleusers Carlos Reyes entführen. Allerdings hat Alejandro noch eine private Rechnung mit Reyes offen.

Buck Ferguson (Josh Brolin) ist ein erfolgreicher Jäger, der durch seine Jagd auf den Weißwedelhirsch bekannt wurde, und nun Star einer eigenen TV-Sendung ist. Für diese plant er eine besondere Episode rund um ein Wochenende mit seinem Sohn Jaden (Montana Jordan). Dabei will er dem Jungen, mit dem er kaum mehr etwas zu tun hat, näherkommen. Dritter im Bunde ist Bucks alter Freund und loyaler, aber unglücklicher Kameramann Don (Danny McBride). Gemeinsam erleben sie ein unerwartetes Abenteuer...

Nachdem Baron Zemos Familie bei der Schlacht von Sokovia ums Leben kam, wofür er die Avengers verantwortlich machte und daher den tückischen Plan entwickelte, Iron Man und Captain America gegeneinander aufhetzen, gibt es auf der Erde nun zwei Superhelden-Teams. Die zwei rivalisierenden Parteien sind von moralischen Konflikten zerfressen. Die von Tony Stark angeführten Avengers arbeiten gemäß dem Sokovia-Abkommen nun ganz offiziell für die Vereinten Nationen, und Captain America führt aus dem Untergrund heraus ebenfalls ein Team von Superhelden an. Dann sehen sie sich allerdings der größten Bedrohung ausgesetzt, die sie jemals erlebt haben. Sie müssen es mit dem Titanen Thanos aufnehmen, der mithilfe der Infinity-Steine die gesamte Galaxie unterjochen will. Doch nicht nur die Avengers sehen im Bösewicht Thanos einen Feind. Auch Star-Lord, Rocket Raccoon und andere der Guardians of the Galaxy wurden bereits von ihm verfolgt.

Nach einem weiteren herben Schicksalsschlag ist Deadpool des Lebens überdrüssig und versucht sich mithilfe von Benzinkanistern und einer Zigarette umzubringen. Doch der unkaputtbare Heros wird von seinem X-Men-Kumpan Colossus gerettet und mit auf das abgeschiedene Anwesen der Mutanten genommen, wo Deadpool auch die mittlerweile erwachsene Mutantin Negasonic Teenage Warhead wiedertrifft. Durch einen Zwischenfall mit dem Teenager-Mutanten Russell lernt Deadpool den Superschurken Cable kennen, der es auf den wütenden Halbstarken abgesehen hat. Zunächst kann Deadpool die Situation entschärfen - doch dann landen Russell und er plötzlich im Knast. Nun stellt er sich seine eigene Superheldencrew zusammen und rekrutiert unter anderem Domino und Zeitgeist um es mit Cable aufzunehmen...

Nach Jahren der Forschung gelingt dem Wissenschaftler Sebastian Cain endlich der große Durchbruch! Sein Auftrag vom Pentagon lautete: Eine Substanz ausfindig zu machen, die einen Menschen unsichtbar machen kann. Vor den Augen seiner Kollegen startet Cain ohne Bedenken über Nebenwirkungen einen Selbstversuch, der erfolgreich verläuft. Allerdings bringt die Fähigkeit, unsichtbar zu sein, einige Nebenwirkungen mit sich. Während er sein neues Erscheinungsbild zunächst nur für belanglose Streiche und Scherze an seinen Kollegen nutzt, entwickelt Cain schon bald wesentlich dunklere Züge. Er beginnt, seiner attraktiven Nachbarin nachzustellen und schreckt auch vor schlimmeren Dingen nicht zurück. Als seine Kollegen Linda McKay und Matthew Kensington das Experiment rückgänig machen wollen, eskaliert die Situation. Denn Cain gefällt die Unsichtbarkeit und alle grausamen Freiheiten, die sie mit sich bringt.