Eine Gruppe einander unbekannter Menschen findet bei einem Unwetter Zuflucht in einem Motel. Kurz darauf wird eine Person der Gruppe tot aufgefunden - der Beginn einer Mordserie eines offenbar methodisch vorgehenden Killers. Während die Überlebenden versuchen den Mörder zu überführen, bemerken sie eine seltsame Verbindung zueinander.

Mit der Unterstützung ihrer Schwester zieht Janet nach einem heftigen Streit mit ihrer Mutter in ihr erstes eigenes Apartment. Glücklich über ihre neugewonnene Freiheit und die schöne Wohnung hofft sie auf ruhigere Zeiten. Doch das neue Heim birgt ein dunkles Geheimnis: Jahre zuvor ermordete ein Mädchen an jenem Ort ihre Mutter und beging daraufhin Selbstmord. Schon bald wird Janet nachts durch merkwürdige Geräusche gestört, und erwacht mit seltsamen Verletzungen. Sie ahnt nicht, in welcher Gefahr sie sich tatsächlich befindet, denn der Horror fängt gerade erst an...

Drei Brüder treffen nach einem Banküberfall in ihrem ehemaligen Elternhaus auf die neuen Besitzer und deren Gäste und bringen diese kurzerhand in ihre Gewalt. Als die ebenfalls psychopathische Mutter hinzustößt, beginnt für die Geiseln ein erbitterter Kampf ums nackte Überleben, denn der gestörten Familie ist kein Opfer zu groß...

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Als Juli in der zweiten Klasse Bryce kennen lernt, spürt sie sofort, dass er ihre große Liebe ist. Bryce hingegen ist von Juli ganz schön genervt. In den folgenden Tagen und Jahren tut Bryce alles, um seine Möchtegern-Freundin auf Abstand zu halten - doch die clevere, sehr selbstständige Juli hofft weiterhin, dass er seine Meinung ändert. Regisseur Rob Reiner begleitet das Paar in dieser zärtlichen Pubertätskomödie von der Grundschule bis in die Mittelstufe, durch Triumphe und Katastrophen, Familiendramen und die erste Liebe. Auf ihrer langen Entwicklungsreise zur eigenen Persönlichkeit entdecken die beiden eines Tages auch, was sie einander bedeuten.