Museums-Nachtwächter Larry Daley muss sich in seinem Job einmal mehr mit einigen übernatürlichen, historischen Komplikationen herumschlagen. Diesmal wird das British Museum in London von dem Spuk heimgesucht. Mit von der Partie sind Daleys alte Freunde Teddy Roosevelt, Miniatur-Cowboy Jedediah, Sacajawea, Attila der Hunne und Pharao Ahkmenrah, dessen magische Tafel für die Erweckung des Museumsinventars überhaupt erst verantwortlich ist. In London trifft Larry Daley auf britische Ikonen wie beispielsweise Sir Lancelot, aber auch auf einen weiteren ägyptischen Pharao. Nicht alle Ausstellungsstücke heißen den neuen Nachtwächter im British Museum willkommen - langweilig werden seine Schichten auch dieses Mal nicht...

Auf dem Planeten Baab ist der Astronaut Scorch Supernova ein gefeierter Held. Bei seinen waghalsigen Abenteuern steht ihm sein Bruder Gary zur Seite, der sich jedoch lieber an die Vorschriften hält, als sich Hals über Kopf in die Gefahr zu stürzen. Als von einem fernen Planeten SOS-Zeichen gesendet werden, zögert Scorch keine Sekunde - und tappt direkt in die Falle seines Widersachers Shanker. Jetzt bleibt Gary nichts anderes übrig, als selbst aktiv zu werden.

Euphorisiert vom Comeback und den Plänen ihres Managers Fieslinger begeben sich die Muppets auf Europatour. Sie ahnen nicht, dass ihr liebenswerter grüner Anführer durch den gefährlichsten Froschgangster der Welt ersetzt wurde. Während der russische Doppelgänger mit Fieslinger Raubzüge in Europas Metropolen durchführt, landet Kermit im sibirischen Gulag. Doch auch hier findet Kermit neue Freunde, während einige seiner alten von den Muppets zunehmend misstrauisch über den anderen, plötzlich sehr sonderbaren Kermit werden.

Marissa Cortez Wilson wohnt mit ihren beiden Stiefkindern Rebecca und Cecil, sowie ihrem Ehemann Wilbur und ihrem gemeinsamen Baby in einem ruhigen Vorort. Rebecca und Cecil halten nicht viel von ihrer Stiefmutter, sie wissen allerdings auch nichts davon, dass diese in Wahrheit eine ausgebildete Top-Spionin ist. Als der Bösewicht Tick Tock auf der Bildfläche erscheint und in Marissas Haus eindringt, kann sie ihren Stiefkindern die Flucht durch eine Highspeed-Flugkapsel ermöglichen. Gemeinsam mit ihrer Stiefmutter und der Unterstützung ihres Roboterhundes versuchen die drei Tick Tock's teuflischen Plan zu verhindern. Dieser will die Zeit stoppen und somit die Welt ins Chaos stürzten.

Nach Manhattan gekommen, glaubt sich Celebrity-Autor Sidney Young am Ziel seiner Träume. Doch der tolpatschige Brite eckt überall an, verschreckt die arrogante Szene mit unterentwickelten Umgangsformen. Als er sich an Heuchelei und Oberflächlichkeit anpasst, steigt er unaufhaltsam auf, verliert dabei aber das Wichtigste aus den Augen: seine Kollegin Alison.