Dafür, dass er am liebsten den ganzen Tag lethargisch in seinem abgerissenen Apartmentblock hockt und die asozialen Nachbarn ausspäht, ist plötzlich ganz schön was los im Leben der dicken, dreiunddreißigjährigen Jungfrau Franklin Franklin (kein Druckfehler). Weil Franklin nämlich versehentlich den Vermieter ins Jenseits beförderte. Noch liegt der Vermieter in seiner Wohnung, und müsste doch dringend unter die Erde. Also muss Franklin improvisieren, was bei seiner unterentwickelten Sozialkompetenz zu Verwicklungen führt.

Der New Yorker Detective Allen Gamble ist ein Experte für Wirtschaftskriminalität und lehnt alle Einsätze, die über den Innendienst hinausgehen, ab. Sein Partner Detective Terry Hoitz wurde zu ihm strafversetzt, nachdem er aus Versehen den Baseballspieler Derek Jeter erschossen hatte. Als die von Gamble verehrten Supercops Highsmith und Danson nach einem Sprung von einem zwanzigstöckigen Gebäude sterben, eröffnet sich für Gamble und Hoitz die Chance einen großen Fall zu lösen. Doch nichts läuft wie geplant und Gamble wird zum Streifendienst abkommandiert, während Hoitz den Verkehr zu regeln hat. Dennoch hören sie nicht auf Hinweisen und Spuren nachzugehen, bis beide angeschossen werden und gerettet werden müssen.

Die Handlung dreht sich um drei Witwen, deren Männer bei einem Raubzug, bei dem sie ein wertvolles Gemälde stehlen wollten, erwischt und getötet wurden. Sie tun sich zusammen um den oder die Mörder zu finden - und den geplanten Raubzug ihrer Männer zu vollenden.

Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...

Human Nature ist eine tiefgründige Komödie über den Gegensatz zwischen Natur und Zivilisation, Trieb und Sexualität, Kultur und Wildheit. Drehbuchautor Charly Kaufman lässt sich nach dem Erfolg von Being John Malkovich einiges einfallen, um den Film von Michel Gondry unterhaltsam zu machen.