Eigentlich könnte alles wunderbar laufen für Peter Parker, seit er seiner Freundin Mary Jane Watson seine Geheimidentität "Spiderman" offenbart hat. Doch am Horizont zeigen sich bald neue dunkle Wolken, als der Ausbrecher Flint Marko durch einen Unfall in den geheimnisvollen "Sandman" verwandelt wird, einen Mutanten, der seine Moleküle verändern kann. Peter ist bald persönlich betroffen, denn offenbar hat Marko etwas mit dem Mord an seinem Onkel zu tun. Doch es zeigt sich neues Unheil: eine außerirdische schwarze Substanz ergreift von Peter Besitz, die seine dunkle, machtstrebende Seite zum Vorschein bringt.

Zwei Jahre sind inzwischen vergangen, als Peter Parker von einer genmutierten Spinne gebissen wurde und sein Leben sich radikal verändert hat. Bei der Verbrechensbekämpferei lässt er sein College-Studium schleifen und verspätet sich permanent bei seinen beiden Jobs. Zu allem Überfluss muss Peter mit ansehen, wie Mary Jane im Gegensatz zu ihm ihr Leben meistert. Nun allerdings streckt ein neuer Bösewicht namens Dr. Octavius seine metallischen Tentakel nach der Zivilisation aus. Mit ihm ist nicht zu spaßen..

Für Peter Parker bedeutet das Leben aktuell vor allem eines: Stress! Auf der einen Seite fühlt er sich aufgrund seiner übermenschlichen Fähigkeiten dazu verpflichtet, als Spider-Man die Bevölkerung New Yorks zu beschützen. Auf der anderen Seite hat er aber auch ganz alltägliche Pflichten, die eines jungen Mannes eben. Daher sehnt Peter seinen Highschool-Abschluss herbei, um endlich eine Verpflichtung weniger und damit mehr Zeit für die Verbrechungsbekämpfung zu haben - und für Freundin Gwen Stacy. Dann taucht plötzlich eine ganz neue Bedrohung auf: Electro, dessen Fähigkeiten denen Peters weit überlegen sind. Doch als auch noch Peters alter Freund und OsCorp-Erbe Harry Osborn zurückkehrt, merkt der junge Held schnell, dass die größte Bedrohung ganz woanders liegt...

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Eine junge Modedesignerin hat ihre erste große Modenschau zusammen mit ihrer Mentorin, doch als diese sie übervorteilt und aus der Modenschau drängt, ist sie wieder auf sich alleine gestellt, muss zurück in ihre Heimat im Plattenbau und plant dort ihre Comeback.