In dieser Fortsetzung von "Alien Vs. Predator"? wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.

Eine Gruppe von Archäologen und Wissenschaftlern angeführt vom Millionär Charles Weyland begibt sich in die Antarktis. Sie vermuten im Eis ein antike Tempelanlage, die noch älter ist als die Pyramiden von Ägypten. In den Ruinen vorgedrungen, entdeckt das Team menschliche Skelette und versteinerte Überreste von Aliens. Es stellt sich schnell heraus, dass der Ort nicht nur als Brutstätte für Alien-Eier dient, sondern auch als Arena für junge Predators...

Der fremde Planet, den die Crew des Kolonisationsraumschiffs Covenant erforscht, wirkt paradiesisch: Doch als die Terraforming-Spezialistin Daniels und ihre Kollegen, darunter der Android Walter, Christopher und Tennessee, durch die bergige, bewaldete Landschaft laufen, fällt ihnen vor allem die merkwürdige, beunruhigende Stille auf: Kein Vogel ist zu hören - und auch kein anderes Tier. Bald schon merken die Entdecker, dass sie auf einem Planeten gelandet sind, der lebensfeindlicher kaum sein könnte. Blitzschnelle, hochintelligente und Säure-spritzende Aliens überfallen die Covenant-Crew, töten ein Mitglied nach dem anderen. Und dem Rest der Gruppe wird klar: So weit weg von der Heimat sind sie komplett auf sich allein gestellt...

Der Ausnahmezustand wird in New York ausgerufen, denn der US-Bundesstaat Texas möchte sich vom Rest des Landes abspalten und greift deshalb die Metropole an der Ostküste an. Die 20-jährige Lucy (Brittany Snow) ist gerade unterwegs, als der Angriff der Texaner voll einschlägt und vermummte Soldaten in den Straßen für ein heilloses Chaos sorgen. In dem Durcheinander trifft sie auf den Kriegsveteranen Stupe (Dave Bautista), der ihr beim Überlebenskampf zur Seite steht. Gemeinsam wollen sie zu Lucys Großmutter durchdringen - aber zwischen ihnen liegen fünf Häuserblocks voller schwer bewaffneter Milizen, Eindringlingen und Plünderern, die den Weg zu einer wahren Zerreißprobe werden lassen. Und einen anderen Weg gibt es nicht. Lucy und Stupe bleibt nichts anderes übrig, als die Waffen zu zücken und zu hoffen, dass sie da heil wieder rauskommen...

Nach der ersten Begegnung Ripleys mit dem Alien sind 57 Jahre vergangen. Ziellos treibt sie sich immernoch im Kälteschlaf befindlich durchs All. Zufällig wird sie entdeckt und wieder zurück zur Erde gebracht. Ihren Berichten über die Ereignisse mit dem Alien wird zunächst wenig Glauben geschenkt, doch als der Kontakt zu dem mittlweile bevölkerten, aus dem ersten Teil bekannten Planeten abbricht, wird Ripley gebeten zusammen mit einem Trupp Space-Marines nach dem Rechten zu sehen. Sie kommen zu spät - die komplette Kolonie wurde von den Aliens überrannt und das Einsatzteam muss es mit der Übermacht aufnehmen...