Vor 5 Jahren tötete ein irrer Killer die Frau von James Cray (James Caviezel). Der auf Rache sinnende Witwer setzt alles daran den Mörder zur Strecke zu bringen und rettet in letzter Sekunde Molly (Rhona Mitra) das Leben. Zusammen versuchen sie auf den amerikanischen Highways den Psychopathen zur Strecke zu bringen. Doch der hat noch einige Überraschungen zu bieten...

Bei der Festnahme des gefährlichen Psychopathen und Massenmörders Hannibal Lecter entgeht FBI-Agent Will Graham nur knapp dem Tod. Grund genug für ihn, den Dienst zu quittieren. Doch schon nach kurzer Zeit ist das FBI erneut auf seine Hilfe angewiesen. Ein Serienmörder, der in Vollmondnächten schlafende Familien heimsucht, hinterlässt eine grauenhafte Spur des Schreckens. Graham nimmt den Auftrag an und versucht sich in die Psyche des Killers, der nur die "Zahnfee" genannt wird, hineinzuversetzen. Dabei ist er auf die Hilfe eines ähnlich genialen und gestörten Geistes in Form von Dr. Hannibal Lecter angewiesen. Doch dieser verfolgt seine eigenen Pläne.

Im südlichen US-Bundesstaat Mississippi werden 1964 drei junge Männer, ein schwarzer und zwei weiße Bürgerrechtler von einem Wagen mit Blaulicht in einer abgelegenen Straße angehalten. Nachdem sich die drei wüste, rassistische Beschimpfungen anhören müssen, werden sie erschossen. Zur Aufklärung des Falls werden der idealistische Nordstaatler Alan Ward und der erfahrene ehemalige Südstaaten-Sheriff Rupert Anderson als FBI-Ermittler nach Jessup County geschickt. Dort haben die FBI-Agenten keine leichte Aufgabe vor sich, sind die offen rassistischen Einwohner doch wenig hilfreich bei der Aufklärung des Verbrechens. Als den Agenten klar wird, dass die drei ermodert wurden, fordert Ward einen großen Trupp FBI-Agenten und sogar das Militär an, um zu helfen. Unterdessen kommt Anderson der Frau des Hilfssheriff, Mrs. Pell näher.

Clarice Starling, Auszubildende beim FBI, bekommt von einem ihrer Lehrer den Auftrag, sich im Gefängnis mit Dr. Hannibal Lecter, einem Massenmörder und Psychiater, zu befassen. Durch ihre Unbefangenheit hoffen sie, daß Lecter ihnen bei der Suche nach einem anderen Serienkiller hilft, aber es ist nicht leicht, an Lecter heranzukommen.

Rechtsanwalt Stephen Luisi steckt tief in der privaten Krise, als er einen jungen Schwarzen verteidigen soll, der neben zwei Ermordeten mit deren Blut an seinen Händen festgenommen wurde. Der Mann behauptet, unschuldig zu sein, doch ständen seinen Chancen auch schlecht, wenn er nicht von dem weithin diskreditierten Luisi verteidigt würde. Unterdessen kämpft der einzige Tatzeuge. ein junger Gauner mit Gewissen, einen einsamen Kampf gegen den wahren Mörder, der jeden beseitigt, der ihm gefährlich werden könnte.