Starkomiker George Simmons befindet sich gerade auf dem Höhepunkt seiner Karriere, als er von seiner unheilbaren Bluterkrankung erfährt. Sein Arzt eröffnet ihm, dass er nur noch ein Jahr zu leben hat. Simmons muss gerade in seiner schwierigen Situation feststellen, dass er keine richtigen Freunde hat und die einzige Frau, die er wirklich liebte, betrog. Er stellt den aufstrebenden, erfolglosen Standup-Comedian Ira als Assistenten und Mädchen für alles ein. Es entwickelt sich eine Art Freundschaft zwischen den beiden.

Van Wilder beschließt, nachdem er seinen Highschool-Abschluss gemacht hat, für eine Woche nach Amsterdam zu fahren. Zurück in den USA geht er auf das "Coolidge-College" und führt damit die Tradition seiner Familie fort. Er lädt auf dem College zu einer Party ein, obwohl Uni-Dekan Dean Charles Reardon einige strenge Regeln aufgestellt hat: Kein Alkohol, keine Küsse, keine Drogen, keine Partys und kein Sex. Nur ein Gast, Yu Dum Fok, kommt zu dem Ort der Feier, dem Zimmer von Van Wilder und Farley. Er hat lange für die Reise in die USA gespart, da in seinem chinesischen Heimatort "nichts los" sei und Coolidge dagegen laut einer Erotikzeitschrift das Party-College Nr. 1 sei. Dass die Zeitschrift aus dem Jahr 1979 ist und Coolidge gegenwärtig eine religiöse, prüde und militärische Eliteschule ist, enttäuscht ihn sehr. Die drei Jungs nehmen sich natürlich nun vor, das alte Bild der Schule wieder herzustellen.

Wer mit wem? Wo abschreiben? Welche Intoxikation? Und was kommt danach? Während Markus sich von Mitschülern und Lehrern mit "Schnubbi" anreden lassen muss, macht Fiesling Stone sich an seine Schnecke Sandra heran. Loser Dirk versucht, seine letzte Matheprüfung mit Hilfe von außen zu bestehen. Nabil und Sascha drehen den Abifilm und Steve ist - wie immer - total bekifft. Nach der Schule ist für die Clique dann eine coole Party am See angesagt, auf der es nur um Poppen, Kiffen und Saufen geht.

Brian und Sara Fitzgerald bekommen eine der schlimmsten Nachrichten, die man Eltern überbringen kann: Ihre zweijährige Tochter Kate ist an Leukämie erkrankt. Das Paar trifft daraufhin eine schwerwiegende Entscheidung. Da weder ihr Sohn Jesse noch sie selbst als passende Spender für die kleine Kate in Frage kommen, entschließen sie sich, ein drittes Kind zu bekommen, das genetisch auf die Bedürfnisse seiner großen Schwester abgestimmt ist. Baby Anna ist fortan also ein lebendiges Ersatzteillager für Kate, deren Krebs immer wieder zurückkehrt. Die Eltern sind zu allem bereit, um Kate am Leben zu erhalten. Doch dann, als Anna elf Jahre alt ist, weigert sie sich, eine ihrer Nieren zu spenden und holt sich dafür Unterstützung von Anwalt Campbell Alexander.

Ein verlassenes Krankenhaus, voll lebendiger Erinnerungen. Hoffnung. Und Angst. In jedem Raum hört man noch das Klagen, die Gebete und Schreie der ehemaligen Patienten. Selbst in den Operationssälen kann man noch die bangen Sekunden der Entscheidung spüren, der Entscheidung zwischen Leben und Tod. Wer dieses Krankenhaus betritt, begibt sich in ein Gebäude, so dunkel und verwirrend wie die menschliche Seele. Eine Gruppe Studenten wagt es. In diesem Labyrinth wollen sie das Phänomen der Angst erkunden...