Er bleibt nie lange, denn er hat Angst vor Nähe und Verantwortung. Henry Barthes ist Aushilfslehrer, unterrichtet mal hier, mal dort. Sein neuester Auftrag führt ihn an eine berüchtigte High School in New York. Von den Jugendlichen seiner neuen Klasse wird Henry mehr gefordert als je zuvor. Zusätzlich steht er plötzlich drei Frauen gegenüber, die mehr von ihm möchten als Unverbindlichkeit: seine Kollegin Sarah Madison, die Schülerin Meredith und die obdachlose Prostituierte Erica. Sie bringen Henrys Welt durcheinander und zwingen ihn, endlich Nähe zuzulassen.

Klarer Fall von schlechtem Timing: Gerade als der Musterschüler Henry Burke zum ersten Mal Gras geraucht hat, fordert der strenge Direktor seiner High School einen schulweiten Drogentest. Mit der Aussicht konfrontiert, der Schule verwiesen zu werden und sein Stipendium am renommierten Boston MIT zu verlieren, tut sich Henry mit dem Schulkiffer Travis Breaux zusammen und ersinnt einen Plan, um seine Zukunft zu retten: Beim Backwarenverkauf der Schule wollen die beiden spezielle Brownies in Umlauf bringen, um der gesamten Schülerschaft ein positives Testergebnis zu bescheren. Um an eine derartige Menge Gras zu kommen, wenden sie sich an den durchgeknallten Dealer Psycho Ed, dessen spezielle Privatvorräte den Schulalltag völlig durcheinander bringen.

Die amerikanische Flugbegleiterin Linda befürchtet, dass ihre Schwester Celine gekidnappt wurde. Inspektor Enzo Avolfi fürchtet Schlimmeres. Er glaubt, dass ein Serienkiller sie sich geschnappt hat. Die Flugbegleiterin und der Inspektor tun sich zusammen, um das berühmte Model aus den Fängen des Sadisten zu befreien. Der Killer sucht sich ausschließlich Ausländer und zerstört ihre Schönheit. Von dem jüngsten Opfer, einer japanischen Frau, erfahren die beiden, dass der Mörder gelbe Haut hat. Aber noch ist der vermeintlich gelbsüchtige Mörder auf freiem Fuß.

Der junge Amerikaner Travis hat gerade seinen langweiligen MacJob verloren und würde nun gern mit seiner neuen Freundin um die Welt reisen. Dazu könnte er die tausend Dollar gut gebrauchen, die eine Gruppe von Forschern pro Tag für jeden Freiwilligen auslobt, der zwei Wochen lang an einem garantiert ganz ungefährlichen psychologischen Menschenversuch teilnimmt. Die Teilnehmer werden in zwei Gruppen eingeteilt, Wächter und Gefangene, und ihrem Schicksal überlassen. Schon nach wenigen Tagen läuft das Experiment aus dem Ruder.

Eine Gruppe von Elite-Kämpfern aus den unterschiedlichsten Teilen der Welt landet auf unerklärliche Weise auf einem fremden Planeten. Schon bald ahnen sie warum: Sie wurden geholt, um Teil eines mörderischen Spiels zu werden, in dem sie als Beute ausgesetzt sind. Und die Jäger sind die Predators. Royce führt die skrupellose Gruppe an, die mit Ausnahme des Arztes Edwin aus menschlichen Predators besteht: Söldner, japanische Yakuza, Schwerverbrecher und Mitglieder des Todesschwadrons. Doch die Jäger werden nun selbst gejagt und systematisch eliminiert - von einer neuen Rasse Predators...