Erfinder Flint Lockwood wird endlich wahrgenommen, als er von seinem Idol Chester V eingeladen wird, in "The Live Corp Company" zu arbeiten. Dort sind die schlauesten und besten Erfinder am Werk, die neue Technologien für eine bessere Menschheit herstellen. Zwar war es immer Flints Traum, als großer Erfinder erkannt zu werden, doch alles ändert sich, als Flint herausfindet, dass seine berüchtigte Maschine - die aus Wasser Lebensmittel erstellt - weiter aktiv ist und jetzt mutierte Nahrungsmonster erschafft.

Nachdem der Superschurke Gru die drei Waisenkinder Margo, Edith und Agnes adoptiert hat, hat sich in seinem Leben viel geändert. Anstatt als Griesgram Verbrechen zu begehen, dreht sich sein Leben nun um Gute-Nacht-Geschichten, Kindergeburtstage und erste Verehrer der Mädchen. Sein neues Leben wird plötzlich gestört, als Lucy, eine Agentin der geheimen Anti-Villain League, Gru gegen seinen Willen zu deren Zentrale führt. Dort bekommt Gru den Auftrag, die Welt vor einem neuen Bösewicht zu retten. Eifrig macht sich Gru ans Werk und bekommt dabei erneut Hilfe von Dr. Nefario und seinen meist sehr tollpatschigen Minions. Doch seine neue Aufgabe mit der Erziehung seiner Adoptivtöchter in Einklang zu bringen ist nicht leicht und auch mit der Situation, dass Lucy auch außerhalb der Arbeit sehr von Gru angetan ist, überfordert den ehemaligen Einzelgänger.

Als der 17-jährige Jason ein Paket mit Ecstasy-Pillen entgegennimmt, das ihm ein "guter Freund" zugeschickt hat, soll er wegen Drogenhandels für zehn Jahre hinter Gitter -- das Mindeststrafmaß für Drogendelikte in den USA! Um ihn vor dieser drakonischen Strafe zu bewahren, vereinbart sein alarmierter Vater John mit der resoluten Staatsanwältin einen sogenannten "Snitch": Sollte es John gelingen, einen der Drogenbosse ans Messer zu liefern, kommt sein Sohn frei.

Nach dem Tod von Juvenal Urbino erklärt der 72-jährige Florentino Arizo dessen Witwe Fermina seine Liebe. 51 Jahre, neun Monate und vier Tage habe er auf diesen Moment gewartet. Dabei war es damals Liebe auf den ersten Blick gewesen, als sich der Bote und das Mädchen aus reichem Haus begegneten. Doch Fermina heiratet den Arzt Urbino und führt keine überglückliche, aber doch eine stabile Ehe. Florentino hingegen, der sich in der Schifffahrtsgesellschaft seines Onkels hocharbeitet, liebt im Verlauf der Jahre über 600 Frauen.

Nachdem seine neueste Kreation versehentlich das Stadtzentrum zerstört undanschließend Richtung Himmel schießt, fürchtet Flint Lockwood zunächst, dass seine Erfinderkarriere hiermit beendet sei. Doch dann geschieht das Unglaubliche: Es regnet köstliche Cheeseburger - seine Maschine funktioniert! Aber die Menschen können von den Leckereien einfach nicht genug bekommen, bis der Apparat durchdreht und gigantische Spaghetti-Tornados mit riesigen Fleischbällchen auf die Erde loslässt. Mit Hilfe der Wetterreporterin Sam Sparks und seinem Assistenten Steve, einem sprechenden Affen, muss Flint eine Möglichkeit finden, die wildgewordene Maschine abzuschalten, bevor die Welt unter den megagroßen Fleischklößen begraben wird.