Gaylord Focker ist mittlerweile stolzer Vater von fünfjährigen Zwillingen, deren Einschulung kurz bevor steht. Als gäbe es nicht schon genug zu tun, ist das eigentliche Chaos mit dem Besuch seiner Schwiegereltern Dina und Jack bereits vorprogrammiert, genauso wie deren Konfrontation mit Gaylords eigenen Eltern, die kaum unterschiedlicher sein könnten, als Pams Familie. Schon bald ist Gaylord genervt von den Ratschlägen des Ex-CIA Agenten Jacks, der gänzlich andere Vorstellungen von Kindererziehung hat als er. Zu allem Überfluss steht in Meine Frau, unsere Kinder und ich plötzlich auch noch Pams liebeskranker Exfreund Kevin vor der Tür, so dass der Geburtstag des Focker Nachwuchses in ein einziges Chaos zu kippen droht.

In Dallas wird ein Bürogebäude in die Luft gesprengt. Die FBI-Agenten Fox Mulder und Dana Scully - nach Schließung der X-Akten zur Anti-Terror-Einheit versetzt - versuchen, den Fall aufzuklären. Im Zuge der Ermittlungen lernen sie den Schriftsteller Dr. Kurtzweil kennen, der ihnen von einer großangelegten Verschwörung erzählt: Außerirdische planen gemeinsam mit der einflußreichen Organisation "Das Syndikat" die Übernahme der Erde. Und die Kolonisation, die sich mittels eines mutierten Virus ausbreitet, schreitet rapide voran...

Im Gegensatz zu seinen besten Freunden hat der 29-jährige Architekt Michael zwar die ruhigeren Gewässer des Lebens schon erreicht, doch als seine Freundin Jenna überraschend schwanger wird und sich das Familienleben ankündigt, gerät er mitten in einen Sturm aus Zweifeln und Versuchung. Die Vorstellung, sein Leben sei ab diesem Zeitpunkt gelaufen, macht Michael innerlich fertig. Von seinen drei besten Freunden Chris, Izzy und Kenny kann er nicht viel Hilfe erwarten, denn die drei stecken tief in eigenen Beziehungsproblemen. Nebenbei haben auch Jennas Eltern Anna und Stephen - obwohl oder gerade weil schon seit 30 Jahren miteinander verheiratet - grundlegende Probleme und stehen vor dem Scherbenhaufen ihrer Ehe. "Steht mir das auch bevor?", fragt Michael, dem in genau diesem Moment die junge, lebensfrohe Kim begegnet. Ein Kuss genügt, und schon steht die Zukunft mit Jenna auf dem Spiel...

Der Krankenpfleger Greg und seine Freundin Pam sind auf dem Weg nach Long Island, um ihre Eltern zu besuchen und Greg vorzustellen. Greg plant bei dieser Gelegenheit um Pams Hand anzuhalten. Doch ihr Vater Jack entpuppt sich als autoritärer Ex-CIA-Agent, für den Greg alles darstellt, was er an einem künftigen Schwiegersohn hassenswert findet.

Ben Holmes ist unterwegs von New York nach Savannah, wo er seine Verlobte Bridget heiraten will. Traditionell gab es am Abend zuvor den Junggesellenabend, bei dem ihm seine Kumpel eine Stripperin präsentierten, die so überwältigend war, dass Bens Opa mit einem Herzanfall ins Krankenhaus muss. Das soll ein schlechtes Omen sein, aber nur der Auftakt für das, was an den folgenden Tagen passiert. Als Ben - von Flugangst gepeinigt, das Flugzeug nach Savannah besteigt, nimmt Sarah Lewis den freien Platz neben ihm ein. Sie war ihm schon im Flughafengebäude aufgefallen, weil sie sich doch recht heftig von ihrem Partner verabschiedet hatte.