Als Chev Chelios in seiner Wohnung aufwacht, erinnert er sich nicht mehr daran, was die letzte Stunde passiert ist. Glücklicherweise findet er im Wohnzimmer eine DVD, die ihm die ersten Minuten seines Schlafes dokumentiert: der Kriminelle Ricky Verona und sein Bruder schlugen ihn zusammen und injizierten ihm dann ein chinesisches Gift, das sich schnell in seinem Körper ausbreitet. Der Effekt: innerhalb kürzester Zeit soll er tot sein. Schnell realisiert er, dass er am Abend bereits tot sein wird und macht sich auf den Weg, um vor seinem baldigen Ende wenigstens noch Rache zu üben, da es kein Gegenmittel zu geben scheint. Nur Adrenalinstöße können die Wirkung des Gifts verlangsamen, weshalb seine Reise durch L.A. bald zu einem andauernden Amoklauf mutiert, dessen Weg nicht nur Verona und seine Männer kreuzen. Und dann wäre da noch Chevs Freundin Eve, die bald hineingezogen wird und die er um jeden Preis beschützen will...

Meg Altman ist geschieden und hat die Tochter mitgenommen und sucht nun eine Wohnung. Der Ex ist ein reicher, industrieller Pharmazeutiker, deshalb soll etwas Teures her. Ihnen wird das Gebäude eines verstorbenen Millionärs angeboten. Das Besondere ist der Panikraum - wenn er verschlossen ist, ist er nur von den Personen im Inneren zu öffnen, nicht von außen. Kurzfristig nimmt Meg an und zieht noch am gleichen Tag ein. Nachts brechen drei Diebe ein und Meg flieht mit ihrer Tochter in den "Panic Room" des Hauses. Doch das, was die Diebe wollen, befindet sich IN diesem Raum ...

Auf der Suche nach einem Job, landet der arbeitslose Texaner Michael Williamsim kleinen Kaff Red Rock. Dort hält ihn Kneipenbesitzer Wayne fälschlicherweise für den von ihm bestellten Profikiller, welcher seine untreue Frau zur Strecke bringen soll. Weil Michael die angebotene Geldsumme nicht abschlagen will, lässt er sich auf das tödliche Geschäft ein. Doch als Waynes Ehefrau Suzanne von der ganzen Sache erfährt, dreht sich der Spieß um. So bietet sie Michael den doppelten Betrag, wenn er sie laufen lässt und anstelle dessen ihren Mann umbringt.

Joe Gavilan ist ein alter Hase bei der L.A.-Mordkommission. Tagsüber jagt er Verbrecher, in seiner Freizeit verhökert er Immobilien. Ihm zur Seite steht das Greenhorn K.C. Calden, im Nebenberuf Yogalehrer und aspirierender Schauspieler. Als in einem hippen Club mehrere Morde geschehen, sind die beiden Ermittler plötzlich extrem gefordert. Es erweist sich nämlich als überaus kompliziert, gleichzeitig eine Hollywood-Karriere in Schwung, eine ultrateure Immobilie an den Mann und eine Handvolle böser Buben hinter Gitter zu bringen.