Ein alter Fluch sucht Fernfield, die Stadt unserer abenteuerlustigen Buddies, heim und versetzt die Einwohner in Angst und Schrecken. Jetzt liegt es an den tapferen Hunden und ihren neuen Freunden Pip, Zelda, Rodney und Skip, die Stadt zu retten. Doch dazu müssen sie erst einmal den bösen Hexenmeister Warwick und seine Hallowuff-Hunde daran hindern, die Kreaturen der Unterwelt zu befreien.

Im Dienst schließt Deputy Michael Spencer in einer heruntergekommenen Kleinstadt Crystal-Meth-Küchen und produziert Kollateralschäden, nach Feierabend sorgt er sich um seinen jüngeren Bruder David, der als Gangmitglied eben jene Drogen vertickt. Als David aussteigen will, um Gloria zu heiraten, lyncht ihn die Bande, und die arroganten Kollegen schließen den Fall. Deshalb seilt sich Michael anonym ab, um als vermeintlicher Neuzugang die Gang zu infiltrieren und sich an ihrem Chef Elias zu rächen.

Aus heiterem Himmel bricht die Vampirkatastrophe über Amerika herein und verwandelt weite Teile der Bevölkerung in blindwütige Blutsauger. Der jugendliche Martin überlebt die Ausrottung seiner Familie nur mit Hilfe des zufällig vorbei kommenden Vampirjägers Mister und weicht diesem fortan auf dessen Odyssee Richtung Kanada nicht mehr von der Seite. Unterwegs treffen sie andere Überlebende, die aber nicht alle freundlich sind, und geraten schließlich kurz vor dem Ziel mit einer Gruppe religiös motivierter Vigilanten aneinander.

Der junge Professor Charles Xavier, in seinen Zwanzigern, mit üppiger Haarpracht und zu Beginn des Films noch nicht im Rollstuhl, studiert in Oxford und trifft auf den gleichaltrigen Erik Lensherr. Beide sind Mutanten mit außergewöhnlichen Fähigkeiten. Gemeinsam erdenken sie eine Zukunft, in der Mutanten und Menschen vereint leben können. Als das Wohl der Welt auf dem Spiel steht, kämpfen sie mit vereinten Kräften und der Hilfe von anderen Mutanten gegen die drohende Gefahr des Hellfire Clubs mit Emma Frost und Sebastian Shaw. Erst im Laufe dieses Kampfes werden die beiden zu den Todfeinden der vorherigen Filme.

Auf dem Nachhauseweg wird die angehende Krankenschwester Sam in einem Viertel in Süd-London mitten auf einer einsamen Straße von einer Gang maskierter Jugendlicher umstellt. Gewalt liegt in der Luft - und explodiert doch ganz anders als erwartet: Ein Meteorit schlägt direkt neben den Kids in einem Auto ein. Während Sam fliehen kann, wird die völlig überraschte Gang von einem blutrünstigen Alien attackiert. Mit vereinten Kräften können die Kids zurückschlagen und den außerirdischen Angreifer zur Strecke bringen. Doch zum Triumphieren bleibt keine Zeit, denn ein regelrechter Meteoritenhagel über London kündigt an, dass die Invasion jetzt erst richtig beginnt...