Sie sind die vielseitigste, tödlichste, am besten trainierte - und am besten aussehende - Elitetruppe der Welt: die D.E.B.S., vier junge Frauen, die im verdeckten Regierungsauftrag an einer geheimen "Academy"? ausgebildet worden sind, nachdem sie unauffällig aus den landesweiten akademischen Eignungsprüfungen ausgesiebt wurden. Auf den ersten Blick sehen sie in ihren karierten Miniröcken und weißen Kniestrümpfen tatsächlich wie brave Schulmädchen aus - doch in Wahrheit kämpfen sie an der vordersten Front von Verbrechensbekämpfung und Landesverteidigung...

Egal, wie alt man ist, was man in der Schulzeit erlebt hat, vergisst man niemals. Marni kann ein Lied davon singen. Die erfolgreiche Werbeexpertin fällt aus allen Hochzeitswolken, als sie erfährt, dass es sich bei der Auserwählten ihres großen Bruders um ihre Erzfeindin aus Schulzeiten handelt. Mit allen Mitteln versucht sie die Hochzeit zu verhindern. Richtig explosiv wird die Stimmung allerdings erst, als Marnis bodenständige Mutter Gail herausfindet, dass die Tante der Braut wiederum ihre erbittertste Schulrivalin von einst ist. Nun ist die freudige Hochzeits-Stimmung vollends verflogen und die Ladies fahren ihre Krallen aus.

Die Geschichte von Betty Anne Waters beginnt 1980 mit dem Mord an Katharina Brow in Ayer, Massachussetts. Die örtliche Polizei verdächtigt sofort einen ihrer Nachbarn, den Unruhestifter Kenny Waters, doch aufgrund fehlender Beweise wird dieser wieder freigelassen. Doch Kenny begeht den Fehler, eine Polizistin zu beleidigen. Zwei Jahre später treten plötzlich zwei seiner Ex-Freundinnen an die Öffentlichkeit und geben an, ihn damals am Tatort gesehen zu haben. Das Verfahren wird erneut aufgerollt und Kenny Waters zu einer lebenslänglichen Haftstrafe verurteilt.Kennys Schwester Betty Anne Waters, eine alleinerziehende Mutter zweier Kinder, ist jedoch von seiner Unschuld überzeugt und widmet fortan ihr Leben der Aufgabe, das zu beweisen. Mit unvergleichlicher Willensstärke beginnt die arbeitslose Betty Anne Waters ihren Highschoolabschluss nachzuholen, um sich ein Jurastudium zu ermöglichen, stets mit dem Ziel vor Augen, ihren unschuldigen Bruder zu befreien.

CIA-Agent Bob Ho möchte sich endlich zur Ruhe setzen um ein normales, geregeltes Leben zu führen. Ein weiterer Grund ist, dass er seine Nachbarin Gillian eine alleinerziehende Mutter, heiraten will. Diese weiß jedoch nichts von Bobs Beruf und möchte auch vorerst mit der Heirat abwarten. Schuld daran sind ihre Kinder, die Bob für einen Spießer halten und schon genug eigene Probleme am Hals haben. Als Gillian erfährt dass ihr Vater im Krankenhaus liegt, muss sie für ein paar Tage weg. Bob bietet ihr an in dieser Zeit auf die Kinder aufzupassen. Doch als so einfach stellt sich die Angelegenheit nicht heraus, denn die Kinder haben sich gegen den Geheimagenten verschworen und sabotieren all seine Bemühungen. Zu allem Überfluss wollen auch noch ein paar russische Verbrecher Bob auf den Zahn fühlen ...

Produzent Gus feiert seinen 40. Geburtstag. "Voll frontal" zeigt einen Tag im Leben einiger der Gäste, deren Schicksale sich überschneiden, ohne dass die Beteiligten davon wissen. Carl, Redakteur eines Boulevard-Magazins, kann seinen Chef nicht leiden. Seine Frau Lee liebt er dafür über alles, doch sie will ihn verlassen. Lees Schwester Linda hält sich für beziehungsunfähig und will mit Internet-Flirts gegensteuern. Der farbige Serien-Star Calvin hat es endlich nach Hollywood geschafft und spielt eine Figur namens Nicholas. Catherine gibt die Reporterin Francesca, die über Nicholas schreibt. Der Produzent des Films ist das Geburtstagskind Gus, ein äußerst selbstverliebter Kerl...