20 Jahre ist es her, dass Aliens die Erde attackierten und die Hälfte der Bevölkerung auslöschten. Vor allem der mutigen Mission des Piloten Steven Hiller und des Satellitentechnikers David Levinson verdanken wir es, dass die Außerirdischen 1996 besiegt wurden - tragischerweise kam Hiller dann 2007 ums Leben, als er einen Alien-Hybrid-Fighter testete. Und 2016 wird er umso mehr vermisst, als sich die Warnung des Ex-Präsidenten Whitmore bewahrheitet und die Außerirdischen einen neuen, noch verheerenden Angriff starten! Die Menschheit, die in bis dato nie gekannter Einigkeit ein mit Alien-Technologie erweitertes Verteidigungssystem schuf, steht vor ihrer größten Herausforderung. Die Hoffnungen ruhen auf den jungen Kampfpiloten Jake und Dylan, dem Sohn des verstorbenen Steven Hiller...

Michael Scofield und Sara Tancredi - die ein gemeinsames Kind erwarten - wollen endlich ein neues Leben beginnen. Doch dann wird Sara des Mordes beschuldigt und muss in ein berüchtigtes Frauengefängnis, wo sie nicht nur grenzenlose Brutalität erlebt, sondern auch in akuter Lebensgefahr schwebt. Michael sieht jetzt nur noch einen Ausweg um Sara zu retten: Er trommelt seine alten Freunde zusammen und trifft alle Vorbereitungen für den riskantesten und endgültig letzten Ausbruch.

Pippa Lee ist perfekt. Das zumindest glauben ihr Mann Herb und viele gemeinsame Freunde, die ihre unerschütterliche Gelassenheit im Familienalltag bewundern. Doch die sanftmütige zweifache Mutter verbirgt eine wilde, problematische Vergangenheit und Unzufriedenheit über ein Leben, das mit einem 30 Jahre älteren Mann in völliger Selbstaufgabe zu enden droht. Als Pippa Chris kennenlernt, dessen Dasein wie das ihre in einer Sackgasse steckt, beginnt sie über Veränderung nachzudenken und findet sich dabei selbst.

Claire Combs hat ihr Leben perfekt geplant, um den perfekten Job zu bekommen und eines Tages den perfekten Mann zu heiraten. Doch dank des Elfen-Paten Harold verwechselte sie den abgehalfterten Hausmeister Nathan mit dem mysteriösen, exzentrischen Billionär Russel Hazzelton. Und muss lernen, dass Liebe manchmal das ist, was passiert, wenn man damit beschäftigt ist, andere Pläne zu machen.

Die schöne und geheimnisvolle Diebin Alex Farraday lässt sich von ihrem ehemaligen Partner zu einem letzten Coup überreden. Doch sie muss alsbald feststellen, dass es bei dem Raub nicht nur um Diamanten geht, sondern auch um einen USB-Stick, auf dem sich höchst wichtige Informationen über einen Senator befinden, die dem Politiker zum Verhängnis werden könnten. Diese sind so brisant, dass auch vor brutalem Mord nicht zurückgeschreckt wird. Ein solcher macht Alex zu einer Flüchtigen; auch wenn sie mit diesem Verbrechen nichts zu tun hat. Doch viel schlimmer als die Gesetzeshüter, die ihr auf den Fersen sind, ist der beauftragte Killer Mr. Washington. Der Senator hat ihn zusammen mit einer ganzen Horde gefährlicher Jäger auf die Diebin angesetzt. Für Alex beginnt ein gefährliches Katz-und-Maus-Spiel.