Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...

Der Doc ist wieder da - und er ist beliebter denn je! Besonders natürlich bei den Tieren, deren Sprache er ja spricht. Deshalb wenden sie sich auch an ihn, als das riesige Waldgebiet, in dem sie leben, von den Baggern einer gierigen Holzfirma bedroht wird. Dr. Dolittle soll's richten, mit Hilfe des Zirkusbären Archie, der als seltener Pacific Western Bear dort ausgewildert werden soll. Das Problem ist nur: Archie versteht sich als sensibler Künstler, der absolut keineLust auf Natur hat und auch ein recht unbeholfenes Paarungsverhalten an den Tag legt. Also muss der Doc ihm die wichtigsten Dinge des Lebens in freier Wildbahn erst mal beibringen.