Er bleibt nie lange, denn er hat Angst vor Nähe und Verantwortung. Henry Barthes ist Aushilfslehrer, unterrichtet mal hier, mal dort. Sein neuester Auftrag führt ihn an eine berüchtigte High School in New York. Von den Jugendlichen seiner neuen Klasse wird Henry mehr gefordert als je zuvor. Zusätzlich steht er plötzlich drei Frauen gegenüber, die mehr von ihm möchten als Unverbindlichkeit: seine Kollegin Sarah Madison, die Schülerin Meredith und die obdachlose Prostituierte Erica. Sie bringen Henrys Welt durcheinander und zwingen ihn, endlich Nähe zuzulassen.

Kleinstadtmädchen Sherrie lernt den Großstadtjungen Drew auf dem Sunset Strip im Los Angeles des Jahres 1987 kennen. Sie vereint, dass sie jung und wild sind und sich ihre Rock'n'Roll-Träume erfüllen wollen, koste es, was es wolle. Doch ihre Welt ist in Gefahr: Sex, Drogen und Rock'n'Roll sollen auf Betreiben einer Gruppe von Saubermännern und besorgter Eltern gezähmt werden. Um den besten Club der Stadt zu retten, soll Rocklegende Stacee Jaxx sein letztes Konzert im Club spielen.

Nachdem eine Frau nach einer Auslandsreise an einem mysteriösen Virus stirbt und ähnliche Fälle auf dem ganzen Planeten auftreten, ist schnell klar: eine Epidemie breitet sich aus, die schnell weltweit immer größere Teile der Bevölkerung hinwegrafft. Während die Wissenschaftler des amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention Dr. Ellis Cheever, Dr. Erin Mears und Dr. Ally Hextall versuchen mehr über das Virus herauszufinden und ein Heilmittel zu entwickeln, reist Dr. Leonora Orantes von der Weltgesundheitsbehörde in Genf nach Hongkong, wo man den Ursprung der Krankheit vermutet. Unterdessen muss Mitch Emhoff mit dem Tod seiner Ehefrau fertig werden und versucht verzweifelt, seine Tochter vor einer Infektion zu schützen. Derweil schafft es der fanatische Blogger Alan Krumwiede mit seinen Texten weltweit Panik auszulösen.

Löwe Alex, Zebra Marty, Giraffe Melman und Nilpferddame Gloria versuchen mit Hilfe von Lemuren-König Julien und dem Pinguin-Quartett zurück nach Hause, in den New Yorker Zoo, zu kommen. Doch sie stranden in Europa. Ihre chaotische Odyssee führt sie von einem Spielkasino in Monte Carlo zu einem Wanderzirkus, der die ideale Tarnung für sie bedeutet. Doch erst einmal muss man sich mit dem Personal arrangieren, insbesondere Alex und Tiger Vitali kommen nicht so gut miteinander aus. Sich tolle Nummern aus zu denken und sie in der Mange zu präsentieren, scheint im Vergleich dazu eine leichte Übung zu sein.

Herzlich Willkommen bei Rekall, der Firma, die ihre Träume dank ihres Total Recall Verfahrens in reale Erinnerungen verwandeln kann. Für den Fabrikarbeiter Douglas Quaid klingt der Urlaub, den man nur in seiner Phantasie macht, nach der perfekten Lösung, seinem frustrierenden Leben zu entgehen. Obwohl er eine wundervolle Frau hat, die er liebt, könnten die Erinnerungen an ein Leben als Super-Agent genau das sein, was Douglas gerade braucht. Bei der Gedankenbefüllung geht jedoch etwas schief und Quaid wird plötzlich zu einem gejagten Mann. Auf der Flucht vor der Polizei verbündet sich Quaid mit einer Rebellenkämpferin. Zusammen wollen sie den Anführer jener Untergrundorganisation finden und Cohaagen aufhalten. Die Linie zwischen Fantasie und Realität beginnt zu verschwimmen und das Schicksal seiner Welt hängt am seidenen Faden, als Quaid herausfindet, was seine wahre Identität, seine wahre Liebe und sein wahres Schicksal ist.