Gus van Sant erzählt die Geschichte des jungen Afro-Amerikaners Jamal, der trotz seiner Begabung sein Leben in den Strassen der Bronx verbringt. Erst als er zufällig auf den älteren Schriftsteller Forrester trifft, entdeckt er seine Leidenschaft für das Schreiben. Mit Hilfe des zurückgezogenen Mentors gelingt es Jamal, ein Stipendium für eine Privatschule zu bekommen.

Man sieht dem zwölfjährigen Fresh nicht an, dass er mit Heroin dealt. Nachmittags ist er in Harlem als Rauschgiftkurier für die Gangster unterwegs. Drogenboss Esteban findet Gefallen an dem cleveren Bürschchen. Erst als Fresh mit ansehen muss, wie sehr die Drogen seine Schwester Nicole zerstören, wird ihm seine Verantwortung klar. Mit Hilfe seines alkoholkranken Vaters sucht er den Ausstieg aus der Szene.

Eine tödliche Seuche grassiert in New York und breitet sich schnell aus. Die offenbar unheilbare Infektion hat bereits vielen Kindern das Leben gekostet, weshalb sich die Insektenforscherin Dr. Susan Tyler gezwungen sieht, eine neue Schabenspezies heranzuzüchten und einen "natürlichen Feind" der seuchenübertragenden Kakerlaken zu erschaffen. Das Vorhaben scheint zu gelingen, die tödliche Epidemie wird gestoppt und schon bald ist der Vorfall vergessen. Drei Jahre später verschwinden plötzlich immer wieder Menschen im New Yorker Untergrund. Die Polizei vermutet, dass ein Serienkiller sein Unwesen treibt, doch Susan hat einen noch viel schlimmeren Verdacht: Die Schaben, die sie zur Bekämpfung der Seuche gezüchtet hat, sind mutiert und verstecken sich in den U-Bahn-Schächten der Stadt. Die überdimensionalen Insekten verfügen über säugetierähnliche Lungen und ernähren sich von Menschenfleisch. Susan muss erneut den Kampf gegen das hartnäckige Ungeziefer aufnehmen...