Zwei Jahre sind inzwischen vergangen, als Peter Parker von einer genmutierten Spinne gebissen wurde und sein Leben sich radikal verändert hat. Bei der Verbrechensbekämpferei lässt er sein College-Studium schleifen und verspätet sich permanent bei seinen beiden Jobs. Zu allem Überfluss muss Peter mit ansehen, wie Mary Jane im Gegensatz zu ihm ihr Leben meistert. Nun allerdings streckt ein neuer Bösewicht namens Dr. Octavius seine metallischen Tentakel nach der Zivilisation aus. Mit ihm ist nicht zu spaßen..

Im südpazifischen Raum des Jahres 1945 befinden sich die japanischen Truppen auf dem Rückzug, US-General MacArthur steht kurz vor der Rückeroberung der Philipinnen. Dies sind leider keine guten Nachrichten für die rund 500 amerikanischen Kriegsgefangenen im Lager von Cabanatuan, hat doch dessen Kommandant den Befehl, keinen POW lebendig zurück zu lassen. Col. Mucci und seine hinter den feindlichen Linien operierende Spezialeinheit sollen das Massaker verhindern und die Männer befreien...