1984: Die beiden Teenager Amanda Collier und Dawson Cole verlieben sich unsterblich ineinander und wollen ewig zusammenbleiben. Gegen Ende der Highschool verlassen beide dennoch ihre Heimstadt und gehen getrennte Wege. Ihre Leben entwickeln sich in der Folge auf ganz unterschiedliche Weise. Erst 25 Jahre später kehren Amanda und Dawson in die Kleinstadt Oriental zurück, da Tuck Hostetler, der Mann, der ihnen einst Unterschlupf gewährte, verstorben ist. Sie erinnern sich an die Zeit ihrer Jugend und stellen fest, dass ihr Leben letztlich ganz anders verlaufen ist, als sie es sich damals erträumt hatten. Allerdings sollen die beiden noch weit mehr herausfinden: Tuck hat ihnen eine Nachricht hinterlassen und bittet sie darum, gewisse Dinge zu erledigen, was Amanda und Dawson schließlich die Augen öffnet...

Dallas, 1985: Der Cowboy Ron Woodroof führt ein exzessives Leben auf der Überholspur. Rodeos, Alkohol, Koks und Frauen bestimmen seinen Alltag. Als Woodroof wegen einer Schlägerei im Krankenhaus landet, eröffnet ihm der Arzt nach einer Routineuntersuchung, dass er HIV-positiv ist und nur noch 30 Tage zu leben hat. Die Welt des homophoben Texaners bricht zusammen. Nachdem ihm das von seiner Ärztin Dr. Eve Saks verschriebene, einzige legale Medikament AZT mehr schadet als nutzt, sucht er nach Alternativen. Ron wird in Mexiko fündig und beginnt, die in den USA illegalen Medikamente im großen Stil ins Land zu schmuggeln. Um sein Geschäft noch lukrativer zu machen, lässt er sich auf einen Deal mit dem homosexuellen Rayon ein: Gemeinsam gründen sie den "Dallas Buyers Club".

Solomon Northup ist ein freier Afro-Amerikaner, der in New York als freier Tischler arbeitet. Seine wahre Leidenschaft ist allerdings die Musik, und als zwei vorgebliche Zirkus-Betreiber ihn in Washington DC als Musiker engagieren wollen, wirft er seine Bedenken über Bord. Wenig später findet sich Salomon seiner Identität beraubt in Louisiana wieder, wo er als Sklave arbeiten muss. Sollte er je seinen wahren Namen und seinen Status als freier Mann erwähnen, so sagten sie ihm, werde er sterben. In den folgenden 12 Jahren wechselt er mehrmals den Besitzer, und damit auch oft die Beschäftigung und die Art, wie er behandelt wird. Hoffnung blüht erst auf, als er auf der Plantage von Edwin Epps den weißen Tischler Samuel Bass kennenlernt. Ihm vertraut er eine Nachricht an seine Familie an, welche in New York einen befreundeten Anwalt engagiert, um Solomon nach zwölf Jahren als Sklave endlich zu befreien und nach Hause zu bringen.

Nach einem gescheiterten Selbstmordversuch findet sich Madison Walker (Sarah Roemer) in der Praxis von Dr. Elizabeth Barner (Elisabeth Shue) wieder. Diese versucht Madison zu helfen zwischen realer und irrealer Welt zu unterscheiden und dringt dabei in ihre verworrene Vergangenheit ein. Doch Madison hat ihren eigenen Plan. Um ihre Identitätsstörung zu besiegen, verschanzt sie sich mit einer Videokamera in ihrer Wohnung. Ein psychischer Höllentrip in die Vergangenheit ist der einzige Weg für Madison um Erlösung zu erlangen. Wenn sie nach 30 Tagen keine Antworten auf ihre Fragen findet, wird sie Selbstmord begehen.

Während einer Party im Haus von James Franco müssen Jay Baruchel, Seth Rogen und einige andere Berühmtheiten feststellen, dass draußen seltsame Dinge vor sich gehen, wie zum Beispiel unerklärliche Erdrutsche und Feuerwände, die durch die Gegend walzen. Der Großteil der Partygäste entschließt sich dazu, panisch zu flüchten, während sechs Freunde beschließen, sich in Francos Haus zu verbarrikadieren. Bald jedoch sinkt die Stimmung bei ihnen ins Bodenlose, denn die Vorräte schwinden, alle benehmen sich völlig daneben und plötzlich taucht auch noch Emma Watson auf. Vor der Tür häufen sich schließlich die merkwürdigen Vorfälle und drinnen ist die Gemütslage alsbald ähnlich apokalyptisch. Schließlich beschließen James Franco und Co., das Haus zu verlassen und sich dem vermeintlichen Weltuntergang zu stellen - ganz nebenbei erkennen sie den wahren Wert von Freundschaft.