Nachdem der Superschurke Gru die drei Waisenkinder Margo, Edith und Agnes adoptiert hat, hat sich in seinem Leben viel geändert. Anstatt als Griesgram Verbrechen zu begehen, dreht sich sein Leben nun um Gute-Nacht-Geschichten, Kindergeburtstage und erste Verehrer der Mädchen. Sein neues Leben wird plötzlich gestört, als Lucy, eine Agentin der geheimen Anti-Villain League, Gru gegen seinen Willen zu deren Zentrale führt. Dort bekommt Gru den Auftrag, die Welt vor einem neuen Bösewicht zu retten. Eifrig macht sich Gru ans Werk und bekommt dabei erneut Hilfe von Dr. Nefario und seinen meist sehr tollpatschigen Minions. Doch seine neue Aufgabe mit der Erziehung seiner Adoptivtöchter in Einklang zu bringen ist nicht leicht und auch mit der Situation, dass Lucy auch außerhalb der Arbeit sehr von Gru angetan ist, überfordert den ehemaligen Einzelgänger.

Als Harry nach einer durchzechten Nacht mit seinem Cousin Cecil nach Hause kommt, findet er dort seine einzig wahre Liebe - eine kleine Hundedame namens Jolly - tot im Wohnzimmer hängend vor. Gebrochenen Herzens schwört er, den hinterhältigen Mord an seinem Hündchen zu rächen. Der Kofferraum seines alten Cadillacs dient fortan als Munitionslager und mit erhöhtem Promille-Spiegel beginnt eine bleihaltige Jagd auf den feigen Übeltäter ...

Julie (Jennifer Westfeldt) ist Single und ihre biologische Uhr ist schon am Ticken. Zu gerne hätte sie ein Kind, hat aber bisher noch nicht den Richtigen gefunden. Daher fragt sie ihren langjährigen, platonischen Freund Jason (Adam Scott), ob der nicht mit ihr ein Kind zeugen möchte. Anfangs scheint alles problemlos, sogar einfacher als wenn sie ein Paar wären. Die Verantwortlichkeiten werden einfach aufgeteilt. Damit stehen die beiden im Kontrast zu zwei befreundeten Paaren, bei denen Erziehungsfragen nicht selten für Streit mit dem Partner sorgen. Doch auch die ungezwungene Beziehung zwischen Julie und Jason gerät irgendwann ins Wanken. Vor allem, als Jason beginnt, sich mit einer attraktiven, jungen Frau (Megan Fox) zu treffen und sich Julie auf einen erfolgreichen Geschäftsmann (Edward Burns) einlässt.

David Marks, Sohn einer reichen New Yorker Familie, verliebt sich in die junge Katie McCarthy, die nicht zu seinen Kreisen gehört. Die beiden heiraten, doch dann verschwindet plötzlich die Frau. Ein Detektiv nimmt die Ermittlungen auf und kommt an wichtige Informationen. Dabei müssen einige Menschen mit ihrem Leben bezahlen.

Der legendäre, hochdekorierte Agent MacGruber wird von einem Colonel aus seinem Ruhestand als Mönch in Ecuador beordert, um ein weiteres Mal für sein Land zu kämpfen. Die Mission richtet sich gegen den teuflischen Bösewicht Cunth der nukleare Sprengköpfe besitzt. Für MacGruber ist der Auftrag persönlich, Cunth tötete einst seine Frau.