Als der Sohn Bennett bei einem Autounfall ums Leben kommt, zerbricht die Familienidylle von Allen Brewer und Grace Brewer. Während ihr Leben scheinbar an tiefer Trauer und Verzweiflung zu Grunde geht, steht plötzlich Rose vor der Tür, und behauptet von Bennett ein Kind zu erwarten...

Der Rechtsanwalt Adam Ewing lernt 1850 mit einem Schiff die Ureinwohner des Südpazifik und ihre Unterdrückung kennen. Der Junge Musiker Robert Forbisher arbeitet 1931 an seinem Wolkenatlas-Sextett und wird dabei von Ewings Tagebuch inspiriert. Die Journalistin Luisa Rey ermittelt 1975 über eine vertuschte Fehlkonstruktion beim Bau eines Atomkraftwerks und erfährt dabei auch von Forbisher. Der Verleger Timothy Cavendish, der Luisa Reys Geschichte veröffentlichen will, wird in der Gegenwart irrtümlich in ein Altenheim eingewiesen. In der nahen Zukunft kämpft die junge Replikantin Sonmi-451, deren Lieblingsfilm die Verfilmung von Cavendishs Lebensgeschichte ist, für die Anerkennung ihrer Menschlichkeit. Schließlich spielt eine Episode in ferner Zukunft, in der die menschliche Zivilisation weitgehend wieder auf den Stand der Steinzeit zurückgefallen ist. Nur ein Hologramm mit den Aufzeichnungen Sonmis kündet von der lange vergangenen Zeit.

Robert Miller scheint zu seinem 60. Geburtstag alles im Leben erreicht zu haben, was man sich wünschen kann. Er ist ein erfolgreicher Hedgefonds-Manager in New York und dazu noch liebender Ehemann und Familienvater. Doch hinter diesem glitzernden Schein droht sein berufliches Erbe zusammenzubrechen. Er versucht verzweifelt sein Trading-Unternehmen an eine große Bank zu verkaufen, bevor Tricksereien und Betrug an den Tag kommen, mit denen er jahrelang seine Geschäfte gedeckt hat.

Eisenflechter Nick ist einfacher Arbeiter aus der New Yorker Vorstadt, verheiratet mit der schönen Schneiderin Kitty, und gesegnet mit drei erwachsenen Töchtern. Die Liebe aber scheint erkaltet, und so wendet sich Nick den Bordsteinschwalben zu. Eine hat es ihm besonders angetan, ein Rotschopf wie seine Frau, der ihn mit Obszönitäten im Cockney-Slang scharf macht. Nick ist hin und hergerissen, denn irgendwie mag er seine Frau immer noch. Aber kann diese ihm seine jüngsten Eskapaden je verzeihen? Die Töchter und Freunde haben ihre Zweifel...

Jeff und Pat sind Brüder. Während Jeff noch bei seiner Mutter lebt und den Tag damit verbringt auf den entscheidenden Wink des Schicksals zu warten, ist Pat mit Linda verheiratet, hat einen Job und besitzt einen Porsche, den er sich nicht leisten kann. Als Jeff eines Tages eine Fernsehwerbung sieht und einen fehlgeleiteten Anruf enthält, in denen jeweils der Name Kevin vorkommt, ist er überzeugt ein Zeichen erhalten zu haben. Sein Weg führt ihn zu Pat, der in einer Krise ist, denn der ist fest davon überzeugt, dass seine Linda eine Affäre hat. Als das Brüderpaar versucht Linda auszuspionieren, nimmt das Chaos seinen Lauf...