Der aalglatte und sympathische PR-Stratege Nick Naylor arbeitet für die Tabakindustrie und muss seinen Arbeitgebern einen liberalen Senator vom Hals schaffen, der jedes Päckchen mit einem Totenkopf verzieren möchte. Bei dieser sowieso schon schwierigen Aufgabe kommt auch noch der an Krebs erkrankte Marlboro-Mann in die Quere, der die Industrie an den Pranger stellt. Im Privatleben hat es Nick ebenfalls nicht leicht, da er ein Vorbild für seinen 12-jährigen Sohn sein will und ihm dies auf Grund seiner Arbeit äußerst schwer fällt.

Seit dem ersten Teil ist etwa ein Jahr vergangen. Jim, Oz, Kevin und Finch haben inzwischen die High School hinter sich gebracht und gehen das erste Jahr aufs College. Doch der Start in ihre ersten Semesterferien ist holprig: Stiflers Partys werden polizeilich verboten, es herrscht Langeweile, und in Liebesdingen geht auch nicht alles den gewünschten Gang. Speziell Kevin leidet darunter, dass sich alles verändert hat, und er wendet sich vertrauensvoll an seinen großen Bruder Tom.Der macht ihm den Vorschlag, mit seinen Freunden den bevorstehenden Sommer in einem Ferienhaus am Michigansee zu verbringen - danach würden sie die Dinge mit anderen Augen sehen. Alle sind mit diesem Vorschlag einverstanden und packen die Koffer. Die vier stellen jedoch fest, dass sie trotz ihrer finanziellen Zuschüsse und etlicher Gelegenheitsjobs sich das Haus nicht leisten können.

Was tun, wenn der Hafen der Ehe eine Sackgasse geworden ist? Viele Paar-Therapeuten raten dann dazu, ein gemeinsames Hobby zu finden, das das Ehepaar enger zusammenschweißt. Andere empfehlen, unterschiedlichen Interessen nachzugehen, um sich wieder interessanter, weil geheimnisvoller zu machen. Mr. und Mrs. Smith suchen und finden schließlich ihr Heil in der richtigen Mischung, die unter gegebenen Umständen zur Zündung kommt. Dies geschieht, als Mr. und Mrs. Smith ihr Doppelleben als Profikiller aufdecken müssen, in der bitteren Erkenntnis, dass sie aufeinander angesetzt worden sind. Aber wie sagt man so schön: Extreme Situationen haben bindenden Charakter. Und extrem kann man die Situation wahrhaftig beschreiben, als eine wahre Schwadron an Killern anrückt, um das zu vollenden, wozu Mr. und Mrs. Smith nicht imstande waren.