Er ist durch die Hölle gegangen - und das ist keine Metapher! John Constantine ist Detektiv in Los Angeles, allerdings für die ganz speziellen Fälle. Denn Constantine weiß, daß es parallel zu unserer Realität auch noch eine von Dämonen bevölkerte Höllendimension gibt und daß sich die Welten bisweilen überschneiden, ohne daß die Menschheit etwas davon ahnt. Da kontaktiert ihn eines Tages Angela Dodson, der er bei der Klärung des Todes ihrer Zwillingsschwester Isabel helfen soll, welche sich vom Dach der Nervenheilanstalt stürzte, in der sie einsaß. Angela glaubt, daß hinter ihrem Tod mehr steckt, was sie nicht glaubt, sind Constantines Ansichten über die Dämonenwelt. Zwangsläufig wird sie jedoch eines Besseren belehrt, denn die Kräfte der Unheimlichen brechen zunehmend in unsere Realität durch.

Wir schreiben das späte 21. Jahrhundert. Überall auf der Welt wurden bei den unterschiedlichsten uralten Kulturen, wie den Azteken oder Mesopotamiern, Zeichnungen gefunden, die auf eine Art Sternenkarte hinweisen. Eine Gruppe von Wissenschaftlern unter Leitung von Dr. Elizabeth Shaw soll im Auftrag des Weyland-Konzerns, gegründet vom Visionär Peter Weyland, diesen Zeichen nachgehen, die Shaw als eine Art Einladung deutet. Die Mission, die von Meredith Vickers für den Weyland-Konzern organisiert und überwacht wird, führt das Team und die Crew von Captain Janek an den Rand des Universums und in eine Welt jenseits der Vorstellungskraft. Was sie schließlich finden, ist nicht nur die mögliche Wiege der Menschheit, sondern auch der wahrscheinliche Untergang der menschlichen Rasse.

In dieser Fortsetzung von "Alien Vs. Predator"? wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.

Eine Gruppe von Archäologen und Wissenschaftlern angeführt vom Millionär Charles Weyland begibt sich in die Antarktis. Sie vermuten im Eis ein antike Tempelanlage, die noch älter ist als die Pyramiden von Ägypten. In den Ruinen vorgedrungen, entdeckt das Team menschliche Skelette und versteinerte Überreste von Aliens. Es stellt sich schnell heraus, dass der Ort nicht nur als Brutstätte für Alien-Eier dient, sondern auch als Arena für junge Predators...

Während eines Streiks bekommt Doug "The Thug" Glatts (Seann William Scott) Team, die Halifax Highlanders, ein paar neue Mitspieler. Außerdem gibt es ein Wiedersehen zwischen dem inzwischen mit Eva (Alison Pill) verheirateten Doug und seinem alten Konkurrenten Ross "The Boss" Rhea (Liev Schreiber).