Aus heiterem Himmel bricht die Vampirkatastrophe über Amerika herein und verwandelt weite Teile der Bevölkerung in blindwütige Blutsauger. Der jugendliche Martin überlebt die Ausrottung seiner Familie nur mit Hilfe des zufällig vorbei kommenden Vampirjägers Mister und weicht diesem fortan auf dessen Odyssee Richtung Kanada nicht mehr von der Seite. Unterwegs treffen sie andere Überlebende, die aber nicht alle freundlich sind, und geraten schließlich kurz vor dem Ziel mit einer Gruppe religiös motivierter Vigilanten aneinander.

Alice möchte ihr Haus verkaufen und wohnt einstweilen noch darin. Da ruft ihre öffentliche Einladung zur Besichtigung nicht nur Immobilieninteressenten auf den Plan, sondern auch ein perverses Serienkillerpärchen mit geregelter Arbeitsteilung. Erst ermordet man die Hausbewohner, dann widmet man sich jenen, die sich in der Folgezeit dem Objekt nähern. Diesmal allerdings weicht der männliche Part von der Routine ab, hat er sich doch in Alice verliebt. So versteckt er sie im Keller vor der eifersüchtigen schlimmeren Hälfte.

Auch in ihrer Kinoproduktion sind sich Johnny Knoxville, Steve-O, Bam Margera, Chris Pontius, Dave England, Ryan Dunn und Co. für keinen waghalsigen Stunt zu schade und für keine Perversität zu fein. Verrückte Aktionen wie beispielsweise das Bearbeiten des Körpers mit einem Muskelstimulator, ein Überquerungsversuch eines Alligatorbeckens, eine "Off Road" Tätowierung, diverse Fäkalstunts, sowie spektakuläre Mountainbike- und Skateboard-Akrobatik serviert die "Jackass" - Crew hier am laufenden Band.

Erneut trommelt Johnny Knoxville seine durchgeknallten Kumpels zusammen, um neue Widerlichkeiten und halsbrecherische Action auf Zelluloid zu bannen. Neben den altbewährten Stunts mit dem Einkaufswagen, bietet der Film einen Stierkampf mit blindem Matador, ein schmerzhaftes Zusammentreffen zwischen einem Krebs und einer Zunge sowie das Ziehen eines Zahnes mit der naturgemäß schmerzarmen Nylonfaden-Methode. Das oftmals mit Blessuren und anderen unschönen Nebenerscheinungen. Man kann auch bei diesem Streifen wirklich nur wiederholen: "Don't try this at home!".

Das "Jackass"-Team ist zurück. Und wie man es nicht anders erwartet, fallen ihnen Methoden ein, sich und sein Gegenüber auf die unsinnigste Art und Weise zu quälen, auf die andere nicht mal im Traum kommen. Da werden Fische als Keule verwendet, Dixi-Klos mit einem Katapult samt Benutzer und Inhalt durch die Luft geschossen und mit Jetskis der Pool und die Hecke einer Villa malträtiert. Und warum nicht mal einen Menschen als Ziel bei einer besonderen Form des Tontaubenschießens benutzen?