Ein arriviertes Ehepaar macht zusammen mit seinem Sohn Urlaub im schicken Domizil in den Hamptons. Völlig unvermittelt brechen zwei weiß behandschuhte junge Männer in die Idylle ein. Nach kurzem Smalltalk geben sie der Familie gewalttätig zu verstehen, dass sie es auf das Leben der hilflosen Menschen abgesehen haben - nicht ohne sie zuvor mit "komischen Spielen" gefoltert zu haben: Sie zwingen die Frau zu wählen, wer zuerst und auf welche Weise sterben soll. Die Situation ist ausweglos.

Interpol-Agent Louis Salinger ist Experte für kriminelle Bankgeschäfte. Im Zusammenhang mit einigen mysteriösen Todesfällen im Dunstkreis der IBBC-Bank entdeckt Salinger ein international operierendes Netzwerk, das im großen Stil Geldwäsche und illegalen Waffenhandel betreibt. Die Spur führt von Berlin über Mailand und New York bis nach Istanbul. Bei seinen Ermittlungen wird er von der New Yorker Staatsanwältin Eleanor Whitman unterstützt. Bald geht es für beide nicht mehr primär um die Lösung des Falles, sondern vor allem um ihr eigenes Überleben ...

Der New Yorker Psychiater Sam Foster übernimmt von einer erkrankten Kollegin den Fall des Kunststudenten Henry Letham. Dieser leidet nach einem Unfall an Amnesie, macht dafür jedoch wirre Vorhersagen, die sich aus mysteriösen Gründen bewahrheiten. Als Henry ankündigt, sich in drei Tagen - an seinem 21. Geburtstag, exakt um Mitternacht - das Leben zu nehmen, will Sam ihn unbedingt aufhalten. Bei seinen Nachforschungen in Henrys Umfeld entdeckt er eine Welt voller Widersprüche und Rätsel, die sein eigenes Leben und besonders die Beziehung zu Sams schöner Freundin Lila zu beeinflussen scheint. Sein Versuch, Henry zu retten, wird zum alptraumhaften Psychotrip, bei dem Traum, Realität und Wahnsinn verschwimmen und der Sam immer mehr an seiner eigenen Wahrnehmung zweifeln lässt.

Sechs Monate nach den schrecklichen Ereignissen um das mysteriöse Videoband hat sich die Journalistin Rachel Keller (Naomi Watts) mit ihrem Sohn Aidan (David Dorfman) in eine Kleinstadt namens Astoria zurückgezogen. Sie hat eine Stelle bei einer lokalen Zeitung angenommen und ist froh, sich in Ruhe der Erziehung ihres Sohnes zu widmen. Doch das Grauen scheint sie bis hierher zu verfolgen. Denn ganz in der Nähe stirbt ein Teenager auf ähnlich mysterise Art und Weise, wie sie es schon früher erlebt hat. Sie fährt zu dem Tatort und schleicht sich in den Leichenwagen, wo sie feststellen muss, dass der Tote eine schrecklich verzerrte Fratze hat, wie schon die früheren Opfer. Ihre schlimmsten Befürchtungen werden wahr, als auch ihr Sohn schreckliche Visionen hat und urplötzlich krank wird. Bei ihren Nachforschungen erhält sie Unterstützung von ihrem Arbeitskollegen Max (Simon Baker).

Ex-Sträfling Jack Jordan, verheiratet, zwei Kinder, hat sich nach der Haftentlassung zum fanatischen Laienpriester gewandelt. Doch ausgerechnet an seinem Geburtstag verschuldet er den Tod zweier kleiner Mädchen und ihres Vaters und begeht anschließend Fahrerflucht. Während Jack, von Schuldgefühlen geplagt, die Hölle auf Erden durchlebt, erhält der herzkranke Mathematiker Paul Rivers durch den Hirntod des jungen Vaters der Mädchen im letzten Moment ein Spenderorgan - und damit die Chance auf ein zweites Leben.