Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.

Im Jahr 1885 kehrt der "Indianer" Samuel Jones nach 20 Jahren zu seiner inzwischen erwachsenen Tochter Maggie Gilkeson nach New Mexico zurück, wo er nicht willkommen ist, da er sie und ihre tote Mutter damals verlassen hat. Das ändert sich, als Maggies Lebensgefährte Brake von einer marodierenden Gruppe unter der Leitung des indianischen Zauberers Chidin umgebracht und ihre Tochter Lily entführt wird, um in Mexiko verkauft zu werden. Gemeinsam mit der kleineren Tochter Dot nehmen sie die Verfolgung in dem wilden Land in einem Rennen gegen die Zeit auf...