Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben. Er ist nicht nur Spezialist für Infektionskrankheiten und Nephrologie, sondern auch ein ausgezeichneter Diagnostiker, der Herausforderungen der medizinischen Art liebt. Gemeinsam mit seinem Team stellt er sich diesen oft unlösbaren Aufgaben, um Menschenleben zu retten. House ist definitiv ein Arzt, dem man als Patient nicht über den Weg laufen möchte, doch die Serie ist dank ihres bitterbösen Humors jeden der bisher gewonnenen Fernsehpreise wert.

Beau Brandenburg, der Topfavorit der diesjährigen Cart-Saison, hat mit dem Nachwuchstalent Jimmy Bly einen ernstzunehmenden Konkurrenten bekommen. Doch der junge Herausforderer kann dem Mediendruck und den Erwartungen seines Bruders nicht standhalten und bringt sich durch Unkonzentriertheiten in Lebensgefahr. Um den Jungen mehr Sicherheit zu geben, holt Teamchef Carl Henry den erfahrenen Joe Tanto ins Team.

Simon erwacht im Krankenhaus aus dem Koma und erfährt von Dr. Newborn, dass er zwei komplette Jahre verschlafen hat. Was vorher war, ist ihm leider entfallen. Statt dessen stehen zwei ihm unbekannte Damen an seinem Bett und erheben Anspruch, Frau bzw. Geliebte zu sein. Auch soll sein Bruder zwischendurch tragisch verstorben sein. Sein Erstaunen wächst, als er spontane Zeitsprünge erlebt und Stück für Stück die Vergangenheit wie ein Puzzle rekonstruiert. Könnte Simon der Mörder seines eigenen Bruders sein?