Die Kifferkumpel Harold und Kumar treten ihren Flug nach Amsterdam an. Wegen einer Verwechslung werden die Buddys umgehend nach Guantanamo Bay verfrachtet, wo sie Bekanntschaft mit durchgeknallten Terroristen und aufdringlichen Gefängniswärtern machen. Zum Glück gelingt die Flucht aufs Festland, von wo aus sie nach Texas aufbrechen.

Playboy-Häschen Shelley wird kurzfristig aus der Playboy-Villa rausgeworfen und gerät bei der Suche nach einer neuen Bleibe an eine Studenten-Schwesternschaft. Die Mädels suchen dringend nach neuen Mitgliedern, denn es droht ihre Auflösung. Shelley macht sich schnell nützlich, indem sie die Mädels über Makeup und Männer aufklärt und erfährt dabei, was es bedeutet, ein Individuum zu sein.