Einst prügelte Cleon Salmon als Schwergewichtschamp Gegner aus dem Ring, heute herrscht er mit kaum minder eiserner Hand über den angesagtesten Meeresfrüchte-Fresstempel von Miami, das "Slammin Salmon". Nun aber droht Ungemach, denn Cleon schuldet der Mafia extrem kurzfristig 20.000 Dollar. Postwendend lobt er einen Preis aus für jenen seiner Kellner, der in dieser Nacht den höchsten Umsatz macht.

Los Angeles. Drei Frauen. Drei Schicksale. Physiotherapeutin Karen leidet bis heute unter dem Verlust ihres Kindes, das sie als 14-Jährige nach einer ungewollten Schwangerschaft zur Adoption hatte freigeben müssen. Elizabeth ist eine erfolgreiche, ambitionierte Anwältin, die alles unter Kontrolle hat und die Erinnerung an ihre Vergangenheit unter Arbeitswut und Sex, etwa mit ihrem aktuellen Chef Paul vergräbt. Lucy wünscht sich nichts sehnlicher als ein Baby, doch sie und ihr Mann können keine Kinder bekommen. Sie entscheiden sich für eine Adoption, aber die schwangere Frau hat immer wieder Zweifel, ob die beiden die Richtigen sind. Drei Frauen und drei Schicksale, die mehr miteinander verbindet, als zunächst angenommen.

Starkomiker George Simmons befindet sich gerade auf dem Höhepunkt seiner Karriere, als er von seiner unheilbaren Bluterkrankung erfährt. Sein Arzt eröffnet ihm, dass er nur noch ein Jahr zu leben hat. Simmons muss gerade in seiner schwierigen Situation feststellen, dass er keine richtigen Freunde hat und die einzige Frau, die er wirklich liebte, betrog. Er stellt den aufstrebenden, erfolglosen Standup-Comedian Ira als Assistenten und Mädchen für alles ein. Es entwickelt sich eine Art Freundschaft zwischen den beiden.

Immobilienmakler Peter Klaven steht kurz vor seiner Hochzeit mit Zooey. Das einzige Problem ist, dass er noch keinen Trauzeugen hat. Also macht er sich auf die Suche nach dem perfekten besten Freund, der die Eheschließung bezeugen soll. Den findet er nach etlichen Fehlgriffen endlich in Sydney Five. Die beiden verstehen sich auf Anhieb gut. Doch je besser sie sich kennenlernen, desto enger wird ihre Freundschaft, sodass sie schließlich sogar zur Bedrohung für Peters Eheschließung wird. Zooey fordert eine Entscheidung.

Der erfolglose Musiker Peter Bretter vergöttert seine berühmte Freundin Sarah Marshall, in deren Schatten er seit sechs Jahren ein unauffälliges Leben führt. Eines Tages wird seine heile Welt zur tränenreichen Beziehungshölle, weil Sarah ihn wegen eines sexbesessenen Skandalrockers kurzerhand abserviert. Um sich zu erholen, reist Peter ins Inselparadies Hawaii - wo ihn sein schlimmster Albtraum erwartet.