Die Eltern des 16-jährigen Arthur verkünden, dass sie sich trennen werden. Er jobbt in einem Chinesischen Restaurant, wo seine Kollegin Annie eine solche Trennung gerade hinter sich gebracht hat und nun allein erziehende Mutter ist, während ihr Ex-Mann Glenn ihr zu beweisen versucht, dass er sich zum Besseren gewandelt hat. Einziger Lichtblick für Arthur ist die neue Mitschülerin Lilly, mit der sich eine zarte Romanze entspinnt. Da erfährt Glenn, dass Annie eine Affäre mit Nate hat, dem Mann ihrer Arbeitskollegin.

Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...