Nachdem seine neueste Kreation versehentlich das Stadtzentrum zerstört undanschließend Richtung Himmel schießt, fürchtet Flint Lockwood zunächst, dass seine Erfinderkarriere hiermit beendet sei. Doch dann geschieht das Unglaubliche: Es regnet köstliche Cheeseburger - seine Maschine funktioniert! Aber die Menschen können von den Leckereien einfach nicht genug bekommen, bis der Apparat durchdreht und gigantische Spaghetti-Tornados mit riesigen Fleischbällchen auf die Erde loslässt. Mit Hilfe der Wetterreporterin Sam Sparks und seinem Assistenten Steve, einem sprechenden Affen, muss Flint eine Möglichkeit finden, die wildgewordene Maschine abzuschalten, bevor die Welt unter den megagroßen Fleischklößen begraben wird.

Immobilienmakler Peter Klaven steht kurz vor seiner Hochzeit mit Zooey. Das einzige Problem ist, dass er noch keinen Trauzeugen hat. Also macht er sich auf die Suche nach dem perfekten besten Freund, der die Eheschließung bezeugen soll. Den findet er nach etlichen Fehlgriffen endlich in Sydney Five. Die beiden verstehen sich auf Anhieb gut. Doch je besser sie sich kennenlernen, desto enger wird ihre Freundschaft, sodass sie schließlich sogar zur Bedrohung für Peters Eheschließung wird. Zooey fordert eine Entscheidung.

Der erfolglose Musiker Peter Bretter vergöttert seine berühmte Freundin Sarah Marshall, in deren Schatten er seit sechs Jahren ein unauffälliges Leben führt. Eines Tages wird seine heile Welt zur tränenreichen Beziehungshölle, weil Sarah ihn wegen eines sexbesessenen Skandalrockers kurzerhand abserviert. Um sich zu erholen, reist Peter ins Inselparadies Hawaii - wo ihn sein schlimmster Albtraum erwartet.