Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

Sarah und Lindsey sind Schwestern, doch nur Sarah hat magische Fähigkeiten. Die beiden kommen aufs Collage und schließen sich jeweils einer Studentenverbindung an. Was die beiden nicht wissen, ist dass diese bis aufs Blut miteinander verfeindet sind und außerdem scheint Sarah nicht die einzige magiebegabte Person zu sein.