Der New Yorker Psychiater Sam Foster übernimmt von einer erkrankten Kollegin den Fall des Kunststudenten Henry Letham. Dieser leidet nach einem Unfall an Amnesie, macht dafür jedoch wirre Vorhersagen, die sich aus mysteriösen Gründen bewahrheiten. Als Henry ankündigt, sich in drei Tagen - an seinem 21. Geburtstag, exakt um Mitternacht - das Leben zu nehmen, will Sam ihn unbedingt aufhalten. Bei seinen Nachforschungen in Henrys Umfeld entdeckt er eine Welt voller Widersprüche und Rätsel, die sein eigenes Leben und besonders die Beziehung zu Sams schöner Freundin Lila zu beeinflussen scheint. Sein Versuch, Henry zu retten, wird zum alptraumhaften Psychotrip, bei dem Traum, Realität und Wahnsinn verschwimmen und der Sam immer mehr an seiner eigenen Wahrnehmung zweifeln lässt.

Shanghai 1925: Dass seine Frau Kitty ihn nicht aus Liebe geheiratet hat, wusste Walter Fane. Aber dass sie gleich nach ihrer Ankunft in China eine Affäre mit dem britischen Vizekonsul beginnt, kann der verschlossene, nüchterne Arzt und Wissenschaftler nicht hinnehmen. Er zwingt Kitty, ihn in ein abgelegenes Dorf zu begleiten, in dem eine Cholera-Epidemie ausgebrochen ist. Eine selbstmörderische Reise, die nicht nur für Kitty tödlich enden könnte ...

Ein schwangeres russisches Mädchen wird in eine Londoner Notstation eingewiesen - ihr Kind kann gerettet werden, doch die drogenabhängige Mutter überlebt die Geburt nicht. Die Hebamme Anna kümmert sich um das Baby und entdeckt bald das mysteriöse Tagebuch der verstorbenen jungen Frau. Eine Visitenkarte führt sie schließlich in ein russisches Restaurant, dessen Betreiber Semyon ihr das Buch aus irgendeinem Grund unbedingt übersetzen möchte. Anna ahnt nicht, dass sie längst in den gefährlichen Bereich der "?Vory V Zakone'-Mafia vorgedrungen ist. Nur der Chauffeur des Familienclans, Nikolai, kann ihr jetzt noch helfen.

Los Angeles. Drei Frauen. Drei Schicksale. Physiotherapeutin Karen leidet bis heute unter dem Verlust ihres Kindes, das sie als 14-Jährige nach einer ungewollten Schwangerschaft zur Adoption hatte freigeben müssen. Elizabeth ist eine erfolgreiche, ambitionierte Anwältin, die alles unter Kontrolle hat und die Erinnerung an ihre Vergangenheit unter Arbeitswut und Sex, etwa mit ihrem aktuellen Chef Paul vergräbt. Lucy wünscht sich nichts sehnlicher als ein Baby, doch sie und ihr Mann können keine Kinder bekommen. Sie entscheiden sich für eine Adoption, aber die schwangere Frau hat immer wieder Zweifel, ob die beiden die Richtigen sind. Drei Frauen und drei Schicksale, die mehr miteinander verbindet, als zunächst angenommen.

Sechs Monate nach den schrecklichen Ereignissen um das mysteriöse Videoband hat sich die Journalistin Rachel Keller (Naomi Watts) mit ihrem Sohn Aidan (David Dorfman) in eine Kleinstadt namens Astoria zurückgezogen. Sie hat eine Stelle bei einer lokalen Zeitung angenommen und ist froh, sich in Ruhe der Erziehung ihres Sohnes zu widmen. Doch das Grauen scheint sie bis hierher zu verfolgen. Denn ganz in der Nähe stirbt ein Teenager auf ähnlich mysterise Art und Weise, wie sie es schon früher erlebt hat. Sie fährt zu dem Tatort und schleicht sich in den Leichenwagen, wo sie feststellen muss, dass der Tote eine schrecklich verzerrte Fratze hat, wie schon die früheren Opfer. Ihre schlimmsten Befürchtungen werden wahr, als auch ihr Sohn schreckliche Visionen hat und urplötzlich krank wird. Bei ihren Nachforschungen erhält sie Unterstützung von ihrem Arbeitskollegen Max (Simon Baker).