Leonard und Sheldon sind brillante Physiker, die meist zusammen mit ihren Kumpels Howard und Rajesh in ihrem gemeinsamen Apartment abhängen und - natürlich nach einem festgelegten Plan - ihre Videogames pflegen. Einzig und allein Penny, die neue Nachbarin, schafft es hin und wieder, für Abwechslung zu sorgen. Sie hat zwar keine Ahnung von Physik, doch kennt sie die Welt da draußen - etwas, was den Physikern vollkommen fremd zu sein scheint...

Eigentlich lebt Larry Gopnik ein beschauliches Leben in einer kleinen jüdischen Gemeinde im Mittleren Westen der USA. Er ist ein liebender Ehemann, fürsorglicher Vater und erfolgreicher Professor. Aber irgendwie läuft plötzlich nichts mehr so wie gewohnt. Larrys Gattin verlangt die Scheidung, um mit ihrem selbstgefälligen neuen Liebhaber zusammenleben zu können. Sein Sohn hat Probleme in der Schule, die Tochter bestiehlt ihn, um sich eine Nasenkorrektur finanzieren zu können. Sein psychisch labiler Bruder hockt nur noch auf der Couch herum. Und als ob die Familie nicht schon genügend Probleme bereiten würde, gerät auch noch Larrys Karriere ins Trudeln. So beschließt er, sich Hilfe bei einem Rabbi zu holen. Doch auch das ist leichter gesagt als bekommen...

Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.