Die Veröffentlichung eines "Heilmittels" für Mutanten schreckt die bisher friedlich mit den Menschen lebende Gesellschaft auf. Magneto nimmt das zum Anlaß einen Kriegszug gegen die Menschen zu führen, um endlich die Herrschaft zu erlangen. Doch die X-Men um Professor Xavier versuchen dem Treiben ein Ende zu bereiten, das Gleichgewicht und den Frieden wieder herzustellen.

Es sollte eigentlich keine große Angelegenheit werden. Die vier Wissenschaftler, Reed Richards, Susan Storm, Johnny Storm und Ben Grimm, sollten nur ins All fliegen, um eine Theorie ihres Vorgesetzten Victor von Doom zu testen. Doch alles geht schief, das Raumschiff explodiert und die vier werden einer Strahlung ausgesetzt, durch die sie fortan mit Superkräften ausgestattet sind. Mr Fantastic Reed, ist ab jetzt besonders elastisch, Invisible Girl Susan, kann sich unsichtbar machen und Kraftfelder erzeugen, Human Torch Johnny, kontrolliert von nun an das Feuer und Thing Ben, verwandelt sich in ein riesiges Steinmonster. Noch nicht recht wissend was sie mit ihren neuen Fähigkeiten anstellen sollen, wartet auf der Erde auch schon der erste Verbrecher, der nur von den "Fantastic Four" aufgehalten werden kann. Ihr ehemaliger Chef hat nämlich auch Superkräfte und bedroht die gesamte Welt.

Eigentlich könnte alles wunderbar laufen für Peter Parker, seit er seiner Freundin Mary Jane Watson seine Geheimidentität "Spiderman" offenbart hat. Doch am Horizont zeigen sich bald neue dunkle Wolken, als der Ausbrecher Flint Marko durch einen Unfall in den geheimnisvollen "Sandman" verwandelt wird, einen Mutanten, der seine Moleküle verändern kann. Peter ist bald persönlich betroffen, denn offenbar hat Marko etwas mit dem Mord an seinem Onkel zu tun. Doch es zeigt sich neues Unheil: eine außerirdische schwarze Substanz ergreift von Peter Besitz, die seine dunkle, machtstrebende Seite zum Vorschein bringt.

Der Großindustrielle und Erfinder Tony Stark weiß zu leben: Als Milliardär liegen ihm die Frauen zu Füßen, er feiert Partys im Privatjet und verspielt Riesensummen im Casino, während seine Rüstungsfirma unter Obadiah Stane Rekordumsätze erzielt. Bei einem Waffentestlauf in Afghanistan wird er jedoch Opfer eines Bombenanschlags. Stark überlebt schwer verletzt und wird von einer Gruppe Aufständischer unter Führung des Warlords Raza dazu gezwungen, eine Superwaffe zu entwickeln. Es gelingt ihm jedoch, heimlich eine eiserne Schutzrüstung zu bauen, die ihn dank neuster Technologie zu Superkräften befähigt. Nach einer spektakulären Flucht zurück in die USA muss sich der Iron Man allerdings einem ersten übermächtigen Gegner stellen.

Nachdem er bei einem biochemischen Experiment so stark verstrahlt wurde, dass er sich, wann immer er gereizt oder wütend wird, in das grüne Monstrum Hulk verwandelt, lebt der Wissenschaftler Bruce Banner ein zurückgezogenes Leben im brasilianischen Exil. Dorthin hat es ihn auf der Flucht vor dem Militärgeneral Ross verschlagen, der alles unternimmt, um den ehemaligen Freund seiner Tochter Betty für seine Zwecke zu missbrauchen. Während sich für Banner die Uhr rückwärts dreht, er nach einem Gegenmittel für die Mutation forscht und seine Wut unter Kontrolle zu bringen versucht, unterläuft ihm ein Missgeschick: General Ross gelingt es, Banner ausfindig zu machen. Auf der Flucht vor dem Militär und dem ehrgeizigen Soldaten Blonsky sucht er Zuflucht bei Betty, die ihm dabei hilft, die unfreiwilligen Superkräfte zu kontrollieren. Blonsky hat sich Banners einstige Formel zueigen gemacht und ist zur Kampfbestie Abomination mutiert.