1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

New York Cop Keith Frazier muss sich Anschuldigungen aus den eigenen Reihen erwehren, als er und sein Partner zu einem Banküberfall in der Innenstadt gerufen werden. Dort müssen die Cops erkennen, dass der Bankräuber Dalton Russel einen perfekten Plan ausgetüftelt hat und auf alle Eventualitäten vorbereitet ist. Eine besondere Rolle beim darauffolgenden Katz-und-Maus-Spiel kommt der Anwältin Madeleine White zu.

In Qumran am Toten Meer macht Archäologe Nicholas (Tim DeKay) eine sensationelle Entdeckung. Eine alte Schriftrolle enthüllt bislang unüberlieferte biblische Geheimnisse. Demnach hat Noah zuerst eine andere Arche gebaut, auf der er ein mythisches Ungeheuer ans Ende der Welt bringen sollte. Nicholas reist gemeinsam mit seiner Exfrau, der Altertumsforscherin Ava (Renee O'Connor, "Xena"), in den Irak. Dort soll die Arche gestrandet sein. Tatsächlich finden sie mithilfe eines Trupps US-Marines das Wrack mitsamt dem Monster. Doch das Urzeitwesen erwacht...

Als Chev Chelios in seiner Wohnung aufwacht, erinnert er sich nicht mehr daran, was die letzte Stunde passiert ist. Glücklicherweise findet er im Wohnzimmer eine DVD, die ihm die ersten Minuten seines Schlafes dokumentiert: der Kriminelle Ricky Verona und sein Bruder schlugen ihn zusammen und injizierten ihm dann ein chinesisches Gift, das sich schnell in seinem Körper ausbreitet. Der Effekt: innerhalb kürzester Zeit soll er tot sein. Schnell realisiert er, dass er am Abend bereits tot sein wird und macht sich auf den Weg, um vor seinem baldigen Ende wenigstens noch Rache zu üben, da es kein Gegenmittel zu geben scheint. Nur Adrenalinstöße können die Wirkung des Gifts verlangsamen, weshalb seine Reise durch L.A. bald zu einem andauernden Amoklauf mutiert, dessen Weg nicht nur Verona und seine Männer kreuzen. Und dann wäre da noch Chevs Freundin Eve, die bald hineingezogen wird und die er um jeden Preis beschützen will...

Nachdem er bei einem biochemischen Experiment so stark verstrahlt wurde, dass er sich, wann immer er gereizt oder wütend wird, in das grüne Monstrum Hulk verwandelt, lebt der Wissenschaftler Bruce Banner ein zurückgezogenes Leben im brasilianischen Exil. Dorthin hat es ihn auf der Flucht vor dem Militärgeneral Ross verschlagen, der alles unternimmt, um den ehemaligen Freund seiner Tochter Betty für seine Zwecke zu missbrauchen. Während sich für Banner die Uhr rückwärts dreht, er nach einem Gegenmittel für die Mutation forscht und seine Wut unter Kontrolle zu bringen versucht, unterläuft ihm ein Missgeschick: General Ross gelingt es, Banner ausfindig zu machen. Auf der Flucht vor dem Militär und dem ehrgeizigen Soldaten Blonsky sucht er Zuflucht bei Betty, die ihm dabei hilft, die unfreiwilligen Superkräfte zu kontrollieren. Blonsky hat sich Banners einstige Formel zueigen gemacht und ist zur Kampfbestie Abomination mutiert.