Am 16. September 2005 taucht eine außerirdische Sonde vor einem Frachter auf und sendet ein Hochfrequenzsignal aus. Ein Großteil der Besatzung stirbt dadurch. Die Überlebenden verändern sich und werden stärker und widerstandsfähiger. Sie sind von dem Impuls getrieben, weitere Menschen zu infizieren indem sie zunächst das Aliensignal verwenden, später auch mit Hilfe manipulierter Nahrungsmittel. Um diese Bedrohung zu stoppen, wird die Organisation Threshold unter der Leitung von Dr. Molly Anne Caffrey ins Leben gerufen. Mit Hilfe von verschiedenen Spezialisten versucht sie, die Invasion zu stoppen.

Drei Monate nachdem die erste Präsidentin der USA erschossen wurde, wird im Wald ein Mann gefunden, der seine Erinnerung verloren hat. An seinem Hals hat er die Tätowierung "XIII"? und er verfügt über superschnelle Reflexe und scheint eine militärische Ausbildung genossen zu haben. Ist er möglicherweise der Scharfschütze, der überall gesucht wird?

Seit dem Tod ihrer Mutter kümmert sich Barkeeperin Jaime Sommers mehr schlecht als recht um ihre jüngere Schwester Becca. Als sie mit ihrem Freund Will Anthros im Auto unterwegs ist, wird sie beinahe getötet. Schwer verletzt bringt Will sie in sein geheimes Labor und rettet ihr mit Hilfe der Bionik das Leben. Sie erhält bionische Prothesen, die sie stärker und schneller machen. Ausgetauscht werden ihr rechter Arm, beide Beine, das rechte Auge und Ohr. Nanotechnische Anthrocyten beschleunigen ihre Heilung. Doch die neue Technologie bringt auch negative Folgen mit sich: bereits kurz nach ihrer Genesung wird Will von Sarah Corvus, der ersten "Bionic Woman", getötet. Jaime Sommers arbeitet von nun an für die geheime Regierungsorganisation "Berkut Group", die die Technologie zur Verfügung stellte. Diese Organisation kümmert sich um Terrorabwehr und experimentiert mit der noch nicht ganz ausgereiften Technologie. Jaime Summers misstraut ihren Auftraggebern und ihrem Chef Jonas Bledsoe, ihr bleibt jedoch keine Wahl als für die Organisation zu arbeiten. Dabei versucht sie ihre Geheimidentität vor ihrer Schwester geheim zu halten. Sarah Corvus, die von der Bionik fast wahnsinnig wurde, sehnt sich währenddessen nach Heilung, kämpft aber mit allen Mitteln gegen die Berkut Group und versucht Jaime als Verbündete zu gewinnen.

Sydney White hat ihr Studium gerade begonnen und tritt derselben Frauenverbindung bei, der bereits ihre Mutter angehörte. Schon bald hat sie die Intrigen ihrer Verbindungsschwestern satt und verbündet sich mit einer Gruppe von sieben Aussenseitern. Zusammen mit ihren neuen Freunden erklärt sie den etablierten Studentenvereinigungen den Kampf und setzt sich für die bisher Benachteiligten auf ihrem Campus ein. Dabei trifft sie auch auf ihren Traumprinzen...

Als kleiner Junge wird Luisito, genannt "La Soga", Zeuge, wie sein Vater von den Schergen des mächtigsten Drogenbarons der Dominikanischen Republik brutal ermordet wird. Er schwört auf Rache und kann einige Zeit später sogar die rechte Hand des Drogenbarons töten. Dafür wandert er ins Gefängnis. Als ein korrupter General sich seiner annimmt, um ihn als Vollstrecker zu missbrauchen, sieht Luisito jedoch die Chance, an den Mörder seines Vaters heranzukommen. Noch immer sinnt er auf blutige Rache.