Shae (Danielle Panabaker) hat allmählich die Schnauze voll. Die junge Kellnerin wird nicht nur an ihrem Arbeitsplatz, sondern auch in allen erdenklichen Situationen blöd angemacht und sexuell belästigt. Damit nicht genug, wird sie in einer durchzechten Nacht auch noch Opfer einer Vergewaltigung. Nicht gerade anders ergeht es ihrer Arbeitskollegin und besten Freundin Lu (Nicole LaLiberte). Doch nun wollen sich die beiden das nicht mehr länger gefallen lassen und schlagen zurück. Sie besorgen sich eigene Waffen und machen sich auf die Suche nach ihren Peinigern. Aus den hilf- und ziellosen jungen Frauen werden allmählich selbstbewusste und willensstarke Rache-Engel, die eine blutige Spur hinterlassen und der Männerwelt zeigen, dass sie sich die demütigenden Gebärden nicht länger gefallen lassen...

Nach dem blutrünstigen Piranha-Massaker am Lake Victoria vor einem Jahr ist in der beschaulichen Kleinstadt Merkin in Arizona wieder Ruhe eingekehrt. Dort betreibt Chet mit seiner Tochter den riesigen Wasserpark "Big Wet". Um das Geschäft anzukurbeln, ersetzt man kurzerhand die Bademeister durch sexy Bikini-Girls mit Körbchengröße Doppel-D unter Aufsicht von Fernseh-Lifeguard David Hasselhoff höchstpersönlich. Doch die wirkliche Party steht noch bevor, denn die Urzeit-Piranhas von Mr. Goodman, einem verrückten Wissenschaftler, lassen bald die Zähne spielen. Sie sind wieder hungrig.

Nach dem blutrünstigen Piranha-Massaker am Lake Victoria vor einem Jahr ist in der beschaulichen Kleinstadt Merkin in Arizona wieder Ruhe eingekehrt. Dort betreibt Chet mit seiner Tochter den riesigen Wasserpark "Big Wet". Um das Geschäft anzukurbeln, ersetzt man kurzerhand die Bademeister durch sexy Bikini-Girls mit Körbchengröße Doppel-D unter Aufsicht von Fernseh-Lifeguard David Hasselhoff höchstpersönlich. Doch die wirkliche Party steht noch bevor, denn die Urzeit-Piranhas von Mr. Goodman, einem verrückten Wissenschaftler, lassen bald die Zähne spielen. Sie sind wieder hungrig.

Ein altes Farmhaus im ländlichen Oregon geht in Flammen auf, die verstörte Kristen wird von der Polizei als Brandstifterin festgenommen und in die psychiatrische Abteilung des North Bend Hospital eingeliefert. Ihr behandelnder Arzt Dr. Stringer versucht herauszufinden, was zu ihrem Zusammenbruch führte. Derweilen geht in der Station, die sich die junge Frau mit vier weiteren Patientinnen teilt, ein Phantom um, das ein Mädchen nach dem anderen tötet. Kein Wunder, dass Kristen alles daran setzt, aus der Anstalt zu fliehen.

Ogden Marsh ist die typische amerikanische Kleinstadt im Mittleren Westen, in der sich die Einwohner auf der Straße freundlich "Guten Tag"? sagen. Bis eines Tages, langsam aber unaufhaltsam, das Leben aus den Fugen gerät. Wieso läuft plötzlich Rory Hamill mit einer Schrotflinte über das Baseballfeld? Und wieso tötet der angesehene Bürger Bill Farnum seine Familie und fackelt dann seine Farm ab? Bevor Sheriff David Dutton und seine schwangere Frau Judy auch nur darüber nachdenken können, sind die Verrückten - die "Crazies"? - schon überall. Die Nationalgarde geht brutal gegen Infizierte und Gesunde vor. Gemeinsam mit Judys Mitarbeiterin Becca und Deputy Russel suchen die letzten Verschonten einen Ausweg aus der Hölle, während die mörderischen Bestien im Schatten der einstigen Idylle lauern.