Operation: 12 Strong handelt von einer kleinen militärischen Sondereinheit um Captain Mitch Nelson (Chris Hemsworth), die kurz nach den Anschlägen vom 11. September auf geheimer Mission in Afghanistan unterwegs ist. Auf Pferden reiten die zwölf Special-Forces-Soldaten in den Krieg gegen die zahlenmäßig überlegenen Taliban, schaffen es aber dennoch, dank militärischer Erfahrung, der Zusammenarbeit mit einem afghanischen Kriegsherrn und strategischem Geschick den Feind zurückzudrängen. Ihr Einsatz läuft solange wie geplant, bis sie in einen Hinterhalt geraten und plötzlich in einer Festung festsitzen. Für die in der Heimat zurückgelassenen Ehefrauen wächst die Sorge um eine Rückkehr ihrer in dem fernen Land ums Überleben kämpfenden Männer derweil ins Unermessliche.

Als die Ehe von Tessa Connover (Katherine Heigl) zu Bruch geht, steht sie vor dem Scherbenhaufen ihres Lebens und leidet noch lange unter der gescheiterten Beziehung. Im Gegensatz dazu findet ihr Ex-Mann David (Geoff Stults) schnell wieder eine neue Liebe, die er ebenso schnell zu heiraten beschließt: Julia Banks (Rosario Dawson). Julia zieht gemeinsam mit David in das Haus, in dem dieser einst mit Tessa lebte, und übernimmt auch die Rolle der Stiefmutter für Tessas und Davids Tochter Lilly (Isabella Rice) - eine große Aufgabe für Julia, die sich an ihre neue Verantwortung erst noch gewöhnen muss, aber sich David zuliebe aufopferungsvoll um ihre neu gewonnene Stieftochter kümmert. Doch für die alleingelassene Tessa ist dies ein emotionaler Tiefschlag, von dem sie sich nicht erholen kann, und sie setzt es sich zum Ziel, der neuen Frau ihres Ex das Leben zur Hölle zu machen...