Nachdem Thomas (Dylan O'Brien) dem Labyrinth entkommen ist und die Brandwüste durchquert hat, sind die Abenteuer für ihn und seine Freunde noch längst nicht ausgestanden. Ein Jahr ist vergangen. Inzwischen haben er, Newt (Thomas Brodie-Sangster), Minho (Ki Hong Lee) und Teresa (Kaya Scodelario) so einiges in Erfahrung gebracht. Sie wissen nun, dass sie Teil eines groß angelegten Experiments waren, mit dem die Organisation Wicked ein Heilmittel für die weltweit ausgebrochene Seuche namens Der Brand finden wollte, die Menschen in tollwütige Bestien verwandelt. Thomas gehört zu den wenigen Personen, die gegen den letztendlich tödlich endenden Virus immun sind, und so fällt es nun ihm zu, den Verfall der Menschheit aufzuhalten.

Die 17-jährige Clare Shannon (Joey King) und ihre Freundinnen Meredith (Sydney Park) und June (Shannon Purser) haben es nicht leicht an der Highschool. Clares Vater (Ryan Phillippe) schenkt ihr eines Tages eine alte Spieluhr mit einer Inschrift, die besagt, dass dem Besitzer der Uhr alle Wünsche in Erfüllung gehen sollen. Clare hat nichts zu verlieren und spricht ihren ersten Wunsch aus. Zu ihrer Überraschung erfüllt er sich! Kurze Zeit später besitzt sie alles, was sie sich jemals erhofft hat: Geld, Ansehen und ihren Traumprinzen. Alles scheint perfekt zu sein. Doch dann sterben die Menschen, die ihr am nächsten stehen, auf grausame Art und Weise. Clare hat Blut an ihren Händen und muss die Spieluhr loswerden, bevor sie selbst und alle, die sie liebt, den ultimativen Preis zahlen müssen.

Thomas und seine Mitstreiter sind dem Labyrinth entkommen und stellen mit Schrecken fest, dass die Erde in Schutt und Asche liegt und durch starke Sonneneinstrahlungen verwüstet wurde. Zunächst werden die jungen Helden in einem Wohnheim untergebracht, wo sie fürs Erste in Sicherheit sind. Doch nach kurzer Zeit entdecken Thomas und seine Mitstreiter Leichen, die von der Decke hängen und darüber hinaus werden sie von den sogenannten "Cranks" bedroht. Später finden sie heraus, dass ihre Mitstreiterin Teresa verschwunden ist. Gemeinsam mit seinen Freunden Minho und Newt versucht Thomas die verschwundene Teresa zu finden, wobei sie zahlreichen Gefahren trotzen müssen und sich schließlich dem finsteren Janson stellen müssen...

Vom 14. bis 20. August 1971 wurde ein soziologisches Experiment durchgeführt, bei dem männlichen Probanden per Zufallsprinzip die Rolle von Gefangenen oder Gefängnisaufsehern zugeteilt wurde. Geleitet wurde die ganze Unternehmung von Psychologie-Professor Philip Zimbardo der für das US-Militär die möglichen Ursachen von Konflikten in entsprechenden Wärter-Insassen-Konstellationen untersuchen sollte. Insgesamt 24 Personen nahmen daran teil, doch sehr bald zeichnete sich ab, dass sich die Beteiligten sehr viel mehr mit ihren Rollen identifizierten, als erwartet wurde. Seelische wie körperliche Folterungen waren die Konsequenz, die nicht nur von den Wärtern ausgingen. Auch die Häftlinge untereinander begannen, sich auf Geheiß der Aufseher das Leben zur Hölle zu machen. Das Experiment geriet außer Kontrolle und wurde vorzeitig beendet, nach nur sechs von 14 Tagen.

Thomas und seine Mitstreiter sind dem Labyrinth entkommen und stellen mit Schrecken fest, dass die Erde in Schutt und Asche liegt und durch starke Sonneneinstrahlungen verwüstet wurde. Zunächst werden die jungen Helden in einem Wohnheim untergebracht, wo sie fürs Erste in Sicherheit sind. Doch nach kurzer Zeit entdecken Thomas und seine Mitstreiter Leichen, die von der Decke hängen und darüber hinaus werden sie von den sogenannten "Cranks" bedroht. Später finden sie heraus, dass ihre Mitstreiterin Teresa verschwunden ist. Gemeinsam mit seinen Freunden Minho und Newt versucht Thomas die verschwundene Teresa zu finden, wobei sie zahlreichen Gefahren trotzen müssen und sich schließlich dem finsteren Janson stellen müssen...